治疗药物监测与给药方案2016

第三章治疗药物监测和给药个体化广东医科大学药理学教研室许碧莲治疗药物监测(TDM),是指在药动学原理的指导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。TDM主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。第1节治疗药物监测(TDM)一、概述二、血药浓度与药物疗效的关系1.药物的剂量与疗效因人而异药物每日剂量范围(mg)相差倍数被调查人数HCT50~2004400利血平0.125~1.08100肼屈嗪50~50010200普奈洛尔40~50015200表1抗高血压药物在人群中的剂量范围二、血药浓度与药物疗效的关系2.血药浓度与疗效密切相关血药浓度(µg/ml)药理作用及毒性反应10~20抗癫痫作用(有效血药浓度)20~30眼球震颤30~40运动失调40精神异常表2苯妥英钠血药浓度与药理作用及毒性反应二、血药浓度与药物疗效的关系3.影响血药浓度的因素(1)生理因素(2)病理因素(3)药物因素茶碱有效浓度范围是10-20µg/ml，而老年患者的有效浓度仅为4µg/ml，但其浓度达到10.7µg/ml时，却出现了茶碱中毒反应。1.治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物：如地高辛，治疗浓度范围为0.9~2.0ng/ml，而2.4ng/ml即为潜在中毒浓度。3.体内过程个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药。三、需要监测的药物(一)需要进行药物监测的情况4.中毒或无效时均存在危险的药物：如免疫抑制剂环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的存活，剂量过大会出现不良反应。2.具有非线性药动学特征的药物：如苯妥英钠、氨茶碱等。三、需要监测的药物(一)需要进行药物监测的情况5.长期用药出现药效变化：如病人往往不按规定服药，或者使用后会产生耐受性；药物能诱导(或抑制)肝酶活性以及一些不明原因。6.怀疑患者药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。如地高辛和苯妥英钠。7.合并用药产生相互作用而影响疗效时。8.特殊人群用药：如肾功能损害患者应用氨基糖苷类抗生素；肝功能损害患者应用利多卡因等。(二)决定是否进行TDM的原则三、需要监测的药物1.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？2.药效是否不易判断？3.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？4.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？5.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？6.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？7.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？三、需要监测的药物(三)不需要进行TDM的情况1.血药浓度与药效无明显相关，如某些细胞毒抗肿瘤药。2.尚无明确的血药浓度治疗范围，如循证医学资料不多的新药。3.药效可通过明确的临床指标判断的药物：如抗高血压药、降血糖药。4.药物安全性高，如OTC。5.疗程短，如临时医嘱用药。表3临床常需TDM的主要药物分类药物抗心力衰竭药地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、美西律等抗癫痫药苯妥英钠、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪平喘药茶碱抗抑郁药丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等抗躁狂症药碳酸锂抗菌药物庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、氯霉素、万古霉素抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环孢素、他克莫司申请取样数据处理测定结果的解释四、TDM的实施方法(一)TDM的流程(二)取样时间根据TDM的目的及所用药物的药动学特点等因素决定。(二)取样时间1.长期使用某种药物而进行的定期监测，需要测定的是稳态浓度。2.需要确定某个患者的药动学参数，取样点不得少于10个，时间段为3~5个半衰期，其中吸收分布相不得少于3个点，消除相至少4~6个点。3.患者临床表现类似中毒症状，此时需要测定的是峰浓度，如中毒情况紧急可随时取样。4.毒副作用强的药物应尽量减少剂量，此时应测定谷浓度。5.某药使用中感觉疗效不明显，此时应测定谷浓度。目的浓度标本采集时间稳态浓度给药后5个半衰期峰浓度静滴后15~30min，肌注后1h，口服后1~2h，缓释制剂视具体情况而定谷浓度下个剂量给药前表4不同目的浓度的标本采集时间(二)取样时间四、TDM的实施方法(三)测定指标1.原型药物浓度2.游离药物浓度：如苯妥英钠3.活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺4.对映体的浓度：如华法林四、TDM的实施方法(四)血药浓度测定方法1.光谱法2.色谱法3.免疫法荧光免疫法是我国临床TDM最常用的方法4.高效毛细管电泳法1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：(1)设备简单(2)费用低廉缺点：(1)操作繁琐(2)灵敏度低(3)专属性差2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法(HPLC)：液质联用(LC-MC)优点：(1)灵敏度、特异性、重复性均佳(2)可对多种药物同时检测缺点：(1)样品需要预处理，操作技术要求高，耗时较长(2)检测成本高2.免疫法放射免疫法(RIA)微粒子酶联免疫分析法（MEIA）荧光偏振免疫法(FPIA)：最常用优点：(1)灵敏度高、操作简便(2)样品不需预处理(3)重现性好，检测速度快缺点：(1)试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。(2)不能同时对多种药物检测4.高效毛细管电泳法(HPCE)特点：1.高效、灵敏、进样量少、自动化程度高、运行成本低2.用于手性药物检测血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。(五)TDM结果的解释了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案治疗方案调整四、TDM的实施方法剂量相同个体差异制剂及给药途径疾病状况合并用药病人依从性血药浓度不同药理效应差异第2节给药个体化第2节给药个体化一、给药个体化的概念通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案，这种方式称为给药个体化。个体化的内容：给药途径和剂型、给药间隔、预期达到的血药浓度、药物过量中毒的救治方法等。二、给药个体化的步骤明确诊断↓选择药物及给药途径↓确定初始给药方案↓给药观察临床效果确定血药浓度处理数据，求出动力学参数，制订调整后给药方案(一)根据半衰期制定给药方案二、制定个体化给药方案的方法①半衰期小于6h的药物：治疗指数高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如PG。治疗指数低的药物，如肝素，最好静滴。②半衰期在6h～24h的药物：每1个半衰期给药1次。③半衰期大于24h的药物：将总剂量分次服用，一天一次比较安全。ctCss,maxCss,minτττττMECMTCdavssVkDFC,ctCss,maxCss,minτττττMECMTC首剂给负荷剂量ktmDeDL11思考题：每8小时给药一次与每日早、中、晚(7：00、11：00、17：00)三次给药的差异表现在哪几方面？等间隔与非等间隔给药的药效差异ct7:0015:0023:007:0015:0023:00MECMTC等间隔给药ctMECMTC7:0011:0017:007:0011:0017:00非等间隔给药思考题：某药(t1/2=12h)安全范围窄，需长期服用,给药方案为每12h给药一次，首剂加倍。患者在用药一周后，忘记用药一次，患者采用了下次给药剂量加倍的办法补救，请问患者这种做法是否正确？有何危害？请你设计合理的补救方案。ctτττττ(Dss)min=D(Dss)max=2DMECMTC2d后忘记用药补救给2Dctτττττ(Dss)min=D(Dss)max=2DMECMTC2d后忘记用药补救给2D非线性动力学ctτττττ(Dss)min=D(Dss)max=2DMECMTC2d后忘记用药补救给至(Dss)max(二)根据PAE时间设计给药方案tMIC或MBCMTCPAEPAE二、制定个体化给药方案的方法(三)根据TDM结果制定个体化给药方案1.稳态一点法按常规的给药方案(给药间隔、给药剂量)，到达稳态后，在某一时间点采样，测血药浓度，分析此血药浓度是否合适，需要时按下面公式调整剂量。ccDDccDDD为原剂量、D’为校正剂量、c为测得浓度、c’为目标浓度二、制定个体化给药方案的方法g)(2255.09.0125ccDD例题患者口服地高辛125μg/次，每12h一次，预稳态谷浓度为0.9μg/ml,实际测得谷浓度为0.5μg/ml，应如何调整剂量？例题某哮喘患者口服茶碱，每8h一次，每次100mg,两天后测得谷浓度为4μg/ml，应如何调整剂量？已知：茶碱T1/2=7.7h,MEC=7μg/ml已知：茶碱T1/2=7.7h,MEC=7μg/ml，D=100mg,c=4μg/ml解:根据茶碱的半衰期(7.7h)，可知两天后已达稳态。设目标浓度c’=8μg/mlmg)(19548100ccDD为方便用药,剂量调整为每次200mg。2.重复一点法给予两次相同的试验剂量，在每一次给药后同一时间分别取两次血样，然后根据两次血药浓度及采样间隔时间，计算出k和Vd。特别注意：两次取血的时间间隔等于两次给药的时间间隔，且两次给药必须是初次给药和第二次给药ctττ重复一点法首次给药（D）二次给药（D）首次采血测得浓度c1c1二次采血测得浓度c2c2重复一点法计算公式121lnccck1cDeVkdFkVCDdss例题给病人静注某药试验剂量100mg，6h后采血，然后立即给予第2次剂量100mg，同样在第2次给药后6h采血，测得C1、C2分别为1.65、2.5μg/ml，欲使Css为3.5μg/ml，应如何调整剂量。1111.0665.15.265.1lnhkLeVd14.3165.11006111.0mgD6.72%1006111.014.315.33.Bayesian反馈法以群体药动力学参数为基础，将患者1~2点血药浓度的信息与已知的群体药动力学参数相结合，估算出该个体的药动力学参数，然后调整给药方案。Bayesian反馈法是否能更准确地获得药动力学参数个体值，还需要建立更全面的多中心的研究成果数据库，才能获得更能表现中国人群特征的药动学参数的群体值。(四)肾衰时个体化给药方案血清肌酐法：用于主要经肾排泄的药物)/(72)140dlmgSBWAClcrcr男性：女性：85.072)140crcrSBWACl1F1ClClKucr正常病人正常病人crK病人正常正常病人正常病人ttKKDD)/(818.0)140LumolSBWAClcrcr例题某男性40岁肾功能衰竭患者并发感染需用妥布霉素治疗，体重60kg，Scr为1.8mg%，Fu为0.9，如果妥布霉素肌注的常规剂量为80mg，间隔8h给药1次，请设计个体化给药方案。min/28.468.17260)40140mlClcr447.019.0120128.64K正常病人Kmg364471.080病人Dh184471.08t病人(五)根据患者剂量体重制订个体化给药方案男性理想体重(kg)=身高(cm)-105女性理想体重(kg)=身高(cm)-100剂量体重(kg)=理想体重+0.4×(实际体重-理想体重)患者理想体重(kg)=160-105=55剂量体重(kg)=55+0.4×(90-55)=69推荐剂量=169×2=138mg例题某患者男性，身高1.60cm，体重90kg，某药品说明书上表明的推荐剂量为2mg/kg，请给该患者推荐个体化剂量。药物效应基因大致可分为三类：药物代谢酶、药物作用靶点、致病相关基因。这些基因的遗传多态性与许多药物在显效和毒性方面的个体差异有关。(五)根据药物基因组学制订个体化给药方案患者甲：经基因检测致病基因是X2。患者乙：经基因检测致病基因是X3，但X3基因有变异。患者丙：经基因检测致病基因是X3，药物代谢酶基因B有变异。患者丁：经基因检测致病基因是X3，药物代谢酶基因A、B、C均无变