2010.8.4.抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案

抗菌药临床应用思路与制定科学的抗菌方案传染病科华山医院张永信抗生素研究所华山医院历史沿革•建立于1907年•上海地区中国人自己创办的第一家医院•原名“中国红十字总会医院”•1965年命名为“华山医院”2020/2/11树立正确的抗感染思路菌.药.人.＊尽早确定致病原规范留取标本培养病原测定药敏结合临床评价依据临床特点判断病原参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案•对抗菌作用独特•在感染部位药物浓度足够高•患者安全＊科学的给药方案剂量途径次数疗程联合用药“理想”抗菌方案•抗菌作用独特•在感染部位药物浓度足够高•对患者安全1.抗菌药最突出的特点＊独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古、去甲万古霉素替考拉宁夫西地酸利福平磷霉素二甲胺四利奈唑胺产ESBLG(--)菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大G(--)菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀、舒普深、氟喹诺酮类＊感染部位药物浓度高＊安全感染变化G-(69.5%)肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵菌耐药增加(绿脓、不动、产碱…)G＋(30.5％)耐药葡(MRSAMRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加产ESBLs菌大问题•中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻•200856.2%,43.6%•导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类肠杆菌科产ESBLs比例2008大肠杆菌56.2%肺杆43.6%奇异变形16.9%E.coli/ELBLs0%10%20%30%40%50%60%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区大肠克肺ESBLS感染的用药*碳青霉烯类*酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）*头霉素类*三、四代头孢不确切非发酵菌是医院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116062518440.1%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%19911992199319941995199619971998199920002008146116321215117113691661202830283273390510319革兰阴性杆菌(株数)非发酵菌(株数)汪复，等.中国抗感染化疗杂志.非发酵菌的耐药率绿脓不动产碱伯克霍尔德嗜麦芽黄杆菌哌拉/三唑替卡/克拉庆大阿米卡星环丙SMZTMP23.838.132.017.323.888.436.5－54.041.150.055.83.15.395.995.292.36.811.371.878.469.615.319.753.231.776.068.122.520.016.052.672.058.539.634.8非发酵菌的耐药率绿脓不动产碱伯克霍尔德嗜麦芽黄杆菌亚胺培南吡肟他定哌酮氨苄/舒哌酮/舒20.915.419.428.1—12.89.642.550.0－30.313.82.591.12.73.6－1.314.515.09.438.6－13.697.248.036.842.2－21.868.919.754.924.5－15.4碳青霉烯类临床重大价值亚胺培南美罗培南肠杆菌科（12637株）非发酵菌（9644株）99.456.099.359.0汪复等,2007中国CHINET细菌耐药性监测中国感染化疗杂志8（5）：325，2008碳青霉素类主要适应证产ESBLs多重耐药菌严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔感染等不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、院内感染碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能Meropenem克倍宁Imipenem比阿培南PanipeneBiapenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性++++酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用酶抑制剂灭活-内酰胺酶酶抑制剂头孢或青头孢或青到达青霉素结合蛋白头孢或青可能被-内酰胺酶降解优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染头霉素二代头孢+抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan头孢拉宗Cefbuperazone头孢咪诺Cefminox主要用于①产ESBLs阴性菌感染②需氧菌与厌氧菌混合感染案例介绍•一例患者男62岁来自SARS流行疫区，出现发热、咳嗽，咳痰、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COVIgM(+),诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。•2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽，咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素治疗，病情未见好转。SARS合并曲霉•疑有肺部真菌感染，予胸部影像学和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉菌丝、痰培养曲霉生长，对氟康唑等耐药。拟诊SARS合并曲霉•投用伏立康唑首日600mg静脉给药，次日起改为400mg/日。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/日维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片、培养明确病原菌的重要案例介绍患者，男，72岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2℃，神清、神萎。心、肺（－）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（±），移动性浊音（－），肾区叩痛（－）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84％。尿常规（－），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎急性胰腺炎胰腺脓肿予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至18000~22000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2gbid及阿米卡星0.3bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39℃-40℃不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115μmol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养（—）阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染•阴沟杆菌对多种三代头孢菌素及氨曲南耐药，故为产ESBL菌株•脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染•通常选碳青霉烯类、β－内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药急性胰腺炎胰腺脓肿根据临床表现特点,用抗菌药后感染加重并出现休克,为产ESBLs阴沟肠杆菌合并厌氧菌感染即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1gq8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常用药第三天患者病情明显缓解,约2周后稳定MRSA0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区主要抗G+菌药物比较万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G+菌作用强相似相似，对对MRSA更强凝固酶（-）对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用，易产生入CSF可透过可透过少少T1/2（h）664714毒性耳肾相似、红低、局部痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用利奈唑胺Linezolid•噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂•主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用•作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性•口服全吸收•主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染病例介绍•患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38℃左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8×109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5℃，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5℃并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2℃急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。体格检查•T36.8℃，P84次/分,R20次/分,BP110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy’征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出检查•血常规:白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内•肝肾功能、电解质正常•小便常规：RBC1748.9/µL,WBC31.6/µL。ESR:12mm/hr•心电图、胸片均正常病例特点•年轻女性•发热前有皮肤破损史•反复发热≥38℃，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高•除用青霉素类外多种抗菌药物有效•体格检查可闻到病理性心脏杂音•心超证实有赘生物附着•两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在治疗根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次患者于次日再次发热达40.1℃.根据外院使用头孢及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0vgttbid+左氧氟沙星0.3vgttbid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8gvgttbid联合磷霉素8gvgttbid分析•临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释•异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败•细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就