02 慢性荨麻疹治疗与指南解析解析

荨麻疹临床分析与欧洲指南2009版解析EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南2009内容概要•荨麻疹的分类与临床特点•荨麻疹的治疗理念•各型荨麻疹的治疗荨麻疹的分类与临床特点荨麻疹（urticaria）常见，发病率高约15％～25％的人一生中至少发生过一次荨麻疹荨麻疹的分类（EAACI分类）自发性荨麻疹急性自发性荨麻疹自发性慢性自发性荨麻疹物理性荨麻疹寒冷性荨麻疹可诱发压力性荨麻疹热性荨麻疹日光性荨麻疹人工荨麻疹/皮肤划痕症振动性血管神经性水肿其他形式的荨麻疹水源性荨麻疹接触性荨麻疹胆碱能性荨麻疹运动诱发的过敏/荨麻疹其他荨麻疹•自身免疫性荨麻疹•药物诱发荨麻疹•感染诱发荨麻疹complementactivationfromimmunecomplexformation;suchasparasites,EBV,hepatitisBandC,viralexanthems急性荨麻疹自发性的风团和/或血管性水肿6周多有明确病因(如食物、药物或感染）慢性荨麻疹•自发性的风团和/或血管性水肿6周–瘙痒严重–严重影响患者的生活质量JointInitiativeofEAACIDermatologySectionandGA2LEN,2ndinternationalconsensusmeetingonUrticaria2004Zuberbieretal,JInvestigDermatolSympProc.2001;6;123O’Donnelletal,BrJDermatol,1997;136:197Zuberbieretal,Allergy,2005,Inpress病因学（etiology）•物理性（PhysicalUrticarias）•药物（AdverseDrugReactions）•食物（AdverseFoodReactions）•吸入（Inhalants）•感染和昆虫（InfectionsandInfestations）•内脏疾病（InternalDiseases）•恶性肿瘤（Malignancies）•自身免疫（AutoimmuneUrticaria）（Drugs2004;64(22):2515-2536）实验室检查•Skinpricktesting•Fullbloodcount•Urinalysis•ESR•Cryoglobulins•Thyroidfunctionandautoantibodies•Parasitology•Challenges•Skinbiopsy•Autologousserumskintest•Complementstudies•Edoscopy寒冷性荨麻疹•是一种皮肤受寒冷刺激后在局部发生荨麻疹反应（风团或血管性水肿）的疾病。•（1）获得性寒冷性荨麻疹:皮肤在暴露于冷风、冷水等后，数分钟内局部出现瘙痒性水肿和风团，可持续30-60分钟，保暖后缓解。贴冰试验阳性。•（2）遗传性寒冷性荨麻疹：属显性遗传，女性多见。婴儿期发病，持续终生。于受冷后数小时出现红斑或红斑性丘疹，非风团，有烧灼感，可持续48小时。同时伴畏寒、发热、头痛、关节痛和白细胞增多等。贴冰试验阴性。冰块激发试验压力性荨麻疹或称压迫性荨麻疹(pressureurticaria)指身体受压部位，如掌、跖、臀、上肢等处受一定压力后发生红斑、水肿，伴痒感。8—72小时后可以自行消退。它是荨麻疹中水肿发生于真皮深部的一种少见类型。压力试验在背部用皮肤划痕器，100g/cm270秒，或2.5kg20秒，或4.5kg15秒加压于背部或大腿皮肤，0.5-6小时后局部产生风团或血管性水肿，持续8-12小时消退，也可持续48小时以上。热性荨麻疹•皮肤局部受热后在局部发生风团，伴瘙痒。•刺激温度在38-56℃时，3-5分钟后就在皮肤上发生风团。有些患者在风团周围有2-3cm宽的红斑。•皮损一般持续1小时，难治疗的患者可持续24小时，皮损伴剧痒或有烧灼感。•食热的食物后舌有麻木和刺激。热性荨麻疹诊断1、皮肤局部受热后产生风团2、将患者前臂浸在放有温水的容器中，水温在38-41℃之间，亦可用56℃。2-5分钟内局部会产生风团，少数患者在2-4小时后发生风团。日光性荨麻疹•较少见，由中波及长波紫外线或可见光引起，以波长300nm左右的紫外线最敏感。对280～320nm紫外线过敏者，被动转移试验可呈阳性，可能与光照后局部形成光过敏原物质有关。•瘙痒、风团和红斑发生于暴露部位，有时透过玻璃的日光也可诱发。•严重时有全身反应如畏寒、乏力、晕厥、痉挛性腹痛等。日光性荨麻疹诊断1．暴露于日光的皮肤，在光照后发生红斑和风团，伴瘙痒或刺痛。2．可作光试验、光激发试验。皮肤划痕症亦称人工荨麻疹–用钝器划过皮肤后，沿划痕出现条状隆起，周围可有红晕，伴瘙痒，不久后可自行消退。-确诊试验：36g/mm2,十分钟内见风团出现。胆碱能性荨麻疹•多见于青年，由于运动、受热、情绪紧张、进食热饮或乙醇饮料使躯体深部温度上升，促使乙酰胆碱作用于肥大细胞而发生。•风团在受刺激后数分钟即出现，直径为2～3mm，周围有红晕，约1-2cm。常散发于躯干上部和四肢，互不融合，可于半小时至1小时内消退，自觉剧痒。有时仅有剧痒而无风团。•可有乙酰胆碱全身反应，如流涎、头痛、脉缓、瞳孔缩小及痉挛性腹痛、腹泻及哮鸣音。头晕严重者可致晕厥。病程一般经数年后可渐趋好转。胆碱能性荨麻疹•以1:5000乙酰胆碱作皮试或划痕试验，可在注射处出现风团，周围出现星状小风团。荨麻疹的治疗理念治疗的主要目标•找出病因或激发因素•减轻病人的症状慢性荨麻疹治疗策略原因症状激发原因肥大细胞激活信号肥大细胞激活肥大细胞介质荨麻疹反应慢性荨麻疹治疗策略原因症状激发原因肥大细胞激活信号肥大细胞激活肥大细胞介质荨麻疹反应去除刺激因素•药物•物理刺激•根除感染，治疗炎性进展•去除FcRI自身抗体•饮食管理慢性荨麻疹治疗策略原因症状激发原因肥大细胞激活信号肥大细胞激活肥大细胞介质荨麻疹反应慢性荨麻疹治疗策略仅1/10慢性荨麻疹患者能够识别变应原和激发因素慢性荨麻疹治疗策略原因症状激发原因肥大细胞激活信号肥大细胞激活肥大细胞介质荨麻疹反应各型荨麻疹前炎症介质/因子比较类型介质/因子慢性荨麻疹组胺，ECF，IL-3，TNF，LTs,粘附分子皮肤划痕征组胺，NP,ECP,粘附分子，LTs胆碱能性荨麻疹组胺，胰酶，NCF，ECF，ECP，MBP寒冷性荨麻疹组胺，激肽，ECF，NCFPAF，LTE4，PGD2，IL-3，IL-6，TNF，粘附分子压力性荨麻疹组胺，LTB4，LTC4，TNF，IL-3IL-6，ECP，MBP，粘附分子(Allergy,2002;55:28-33)荨麻疹－发病机理IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-10,IL-13,TNFa,MIPs,IFNg,GM-CSF,TGFb,bFGF,VPF/VEGF,PGD2,LTB4,LTC4,PAF,组胺5-羟色胺,肝素,硫酸软骨素,糜蛋白酶,纤维蛋白溶酶,组织蛋白酶G募集渗出血管扩张激活MCCourtesyofProf.M.Maurer.荨麻疹治疗总论英国慢性荨麻疹与血管性水肿指南2007BritishSocietyforAllergyandClinicalImmunology,London,UK确定诱发因素防病教育和避免诱发因素6）考虑加服其它二线治疗药物，或以其它二线治疗药物取代当前药物，如环孢素或低剂量激素a5）考虑加服二线治疗药物，或以二线治疗药物取代一线药物，如抗白三烯药物（如有血管性水肿存在，或可使用氨甲环酸）4）考虑晚间服用镇静抗组胺药3）加服第二种非镇静H1抗组胺药（常规或根据需要）2）高于标准剂量非镇静H1抗组胺药1）标准剂量非镇静H1抗组胺药荨麻疹治疗总论荨麻疹治疗总论批准用于慢性荨麻疹的抗组胺药药物注释/副作用氯雷他定第二代抗组胺药地氯雷他定第二代抗组胺药非索非那定第二代抗组胺药，60至240mg之间有效西替利嗪第二代抗组胺药左旋西替利嗪第二代抗组胺药阿伐斯汀第二代抗组胺药，起效快，作用时间短，尿中原形药物排泄，无镇静作用；出现症状时服药羟嗪第一代抗组胺药，不能长期使用，有镇静作用扑而敏第一代抗组胺药，不能长期使用，能注射使用，半衰期短，有镇静作用异丙嗪第一代抗组胺药，不能长期使用，能注射使用，有镇静作用药物(家族）级别特别指征/注释/副反应白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特，扎鲁司特）B1与抗组胺药物联合使用效果最佳自身免疫性荨麻疹；食物、食品添加剂或阿司匹林激发试验阳性的慢性荨麻疹；迟发性压力性荨麻疹环孢素AB免疫抑制，如需要，要求监测血压、肾功能和血清水平；有明显的副作用他克莫司D在严重的激素依赖性慢性荨麻疹中应用价值较高，但需要做进一步的随机对照试验证明之止血环酸D能减少血管性水肿的发作频次。H2受体阻滞剂(雷尼替丁）不推荐用作单独治疗，与H1抗组胺剂联合使用治疗难治性慢性荨麻疹疗效良好；通常最好是提高H1抗组胺药的用量荨麻疹治疗总论二线治疗药物（口服药物）药物（家族）级别特别指征/注释/副反应硝苯地平C与最大剂量的H1和H2抗组胺剂合用时，显出其效用（DBPC交叉研究），对皮肤划痕症有效。秋水仙碱D一名之前对激素治疗无反应的患者在用秋水仙碱同氨苯砜及羟化氯喹联合治疗后，荨麻疹性血管炎皮疹和慢性血管炎性溃疡完全愈合。对迟发性压力性荨麻疹有效。柳氮磺胺吡啶D成功治愈了两位难治性迟发性压力性荨麻疹合并血管性水肿。其中一位是激素依赖性并准备撤销强的松。氨苯砜D好几个病例报告指出在对治疗抵抗的病例中，氨苯砜成功的治愈了荨麻疹性血管炎。帮助一名自身免疫性甲状腺炎患者停止口服激素治疗。氨甲蝶呤D有益于激素依赖性慢性先天性荨麻疹（2名患者）。对荨麻疹性血管炎有效（1名患者）。荨麻疹治疗总论非常用药物康力龙（达那唑）C对难治性慢性特发性荨麻疹患者有良效（同时服用西替利嗪）；长期疗效尚不清楚；目前未被批准，但是以病人记名方式出处方能获得，在英国的用量为4mg。静脉用丙种球蛋白C用法为400mg/kg/天，连用5天。10位患者中有9位获得良好的临床疗效，其中3位获得长期的临床疗效。甲状腺素D甲状腺机能减退患者使用甲状腺素治疗是毫无疑问的，但在甲状腺机能正常个体中使用甲状腺素就值得商榷了，目前不推荐使用。缓激肽β2受体拮抗剂(艾替班特）目前正在评估之中－在美国用于治疗遗传性血管性水肿的急性发作，受到快速通道地位的优待。羟化氯喹生活质量有所改善，但对药物治疗的需求没有减少。荨麻疹治疗总论非常用药物药物（家族）级别特别指征/注释/副反应荨麻疹治疗总论——有关抗组胺药物的推荐•针对H1受体的抗组胺药物是治疗的主要方法•症状被控制后决定治疗的疗程–根据经验常规治疗在大多患者中需要3－6个月–对有长期临床表现的个体或伴有血管性水肿的荨麻疹，治疗应长达6－12个月，停药逐量减少并维持几周–很少发生症状的患者在需要时进行治疗或预防性用药以防症状在不当的时候发生–在疾病严重的情况下应适时短期服用类固醇激素（如每日服用强的松30mg，连服7天）慢性荨麻疹的治疗EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南2009慢性荨麻疹的诊治:EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南2009推荐诊断为慢性荨麻疹非镇静H1抗组胺药增加剂量(最大至4倍)加用白三烯拮抗剂或更换其他非镇静H1抗组胺药如果症状2周后持续存在如果症状1－4周后仍未控制一线治疗Zuberbieretal.Allergy.2009:64:1427-1443.非镇静H1抗组胺药（nsAH）恶化：全身性激素3－7天如果症状1－4周后仍未控制加用环孢素A，抗H2受体药物，氨苯砜或重组抗人IgE单克隆抗体恶化：全身性激素3－7天慢性荨麻疹的一线治疗：EAACI/GA2LEN/EDF指南推荐治疗方法学质量证据等级推荐等级非镇静类的第2代抗组胺药氯雷他定地氯雷他定非索非那定西替利嗪*左西替利嗪*咪唑斯汀依巴斯汀氮卓斯汀++++++++++++++1++1+1+1+1+1+1+1-1-A如果需要，增加剂量3C