机体对药物的作用(药动学)

第三章机体对药物的作用（药动学）主要研究机体对药物的处置过程药物颗粒药物制剂崩解或释放胃肠道肝溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄中央室（血液）游离型蛋白结合型重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布外周室（组织）组织储存体外第一节药物的体内过程一，药物的跨膜转运生物膜：细胞外表质膜和细胞内各种细胞器膜的总称。(一)被动转运特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP（4）无载体1,简单扩散指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。⑴药物的油水分配系数越大越容易通过。⑵大多数药物的转运属于简单扩散。R=D，A（C1-C2）/XD，：扩散常数，R：扩散速率，A：膜面积，（C1-C2）：浓度梯度，X：膜厚度弱酸性药物HA[H+]+[A-]Ka=[H+][A-]/[HA]pKa=pH+[HA]/[A-]当[HA]=[A-]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。弱碱性药物BH+H++BKa=[H+][B]/[BH+]pKa=pH+log[BH+]/[B]当[BH+]=[B]时，pKa=pHpKa：是药物解离50%时，体液的pH值。2，滤过（过滤）又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量100（2）直径膜孔（3）极性分子、O2、CO2等气体可通过（4）甘油难通过，葡萄糖不能通过3，易化扩散又称载体转运。特点：（1）需要载体，既通透酶（permease）（2）不需要ATP（3）由高浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例:葡萄糖红细胞,胆碱神经末梢(二)主动转运又称逆流转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象例：Na+-k+-ATP酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜运动。1,胞饮（pinocytosis）:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。2，胞吐（exocytosis）:又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。例：胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收胞吐：腺体分泌，递质释放二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过程。1，消化道吸收（1）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收小肠是消化道吸收的主要部位理由：（1）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快（3）血流量大（4）pH范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散2，注射部位的吸收（1）主要沿CT组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜静脉给药3，呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收（2）3-10μm颗粒可达细支气管，2μm可进入肺胞,粒径过大可停留在支气管,粒径过小可随气体排出4,皮肤和粘膜吸收皮肤吸收能力差,粘膜比皮肤吸收能力强。（二）影响吸收的因素1，药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2，首关效应有的药物口服后,经肠粘膜和肝代谢，使进入血液循环的药量减少，这种现象叫首关效应3，吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢①推进性蠕动过快影响吸收。②适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质①内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。②油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。三，药物的分布和影响因素分布：指药物随血液循环转运到各个组织器官的过程。影响因素：1，与血浆蛋白结合结合形式的药物①不能跨膜转运；②不能被代谢或排泄；③暂时储存在血液中，无生物活性所以，结合率高，消除慢，维持时间长2，局部器官血流量药物可迅速分布到血流量大的组织器官,达到平衡。肝、肾、脑、心血流量顺次减小。重分布：药物首先分布到血流丰富的组织器官,然后再向分布容积大的组织转移,称为重分布。例：硫喷妥钠脑脂肪分布分布效应3，组织的亲和力药物在与其亲和力高的组织分布较多。例：①碘甲状腺②钙骨骼③汞、砷肝、肾4，体液的PH和药物的理化性质细胞内pH7.0，细胞外pH7.4∴弱酸性药易自细胞内向细胞外转运口服NaHCO3可使血液及尿液碱化，促进弱酸性药物（如巴比妥类药物）由组织向血液和尿液转运，促进排出，解救中毒。5，体内屏障血脑屏障：是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。①毛细血管内皮间的紧密联结②基底膜外有星形胶质细胞覆盖血脑屏障示意图蛛网膜下腔硬脑膜窦脉络丛血管系统软脑膜硬脑膜脑室胎盘屏障胎盘将母亲与胎儿血液隔开，起屏障的作用。通透性与普通的生物膜无明显差别一般药物均可进入，脂溶性高易通过因有时间延搁，使药物进入的较少易通过胎盘且对胎儿有毒的药物，孕妇禁用四，药物的代谢指药物在体内发生的结构变化，大多数药物主要在肝脏代谢。（1）第一相：氧化、还原、水解。（2）第二相（结合反应）：与内源性结合剂（葡萄糖醛酸、甘氨酸）结合，或乙酰化、甲基化结合。药物代谢的目的1，使药理活性改变：灭活：由活性药物转化为无活性的代谢物。活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。2，使脂溶性药物转化成极性大或解离型，水溶性增加，利于经肾排出。药物转化的最终目的是促使药物排出体外。（二）肝微粒体酶系是混合功能氧化酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素P-450。肝微粒体酶系氧化药物的过程图如下：P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe2+药物O2P-450-Fe3+药物O2P-450-Fe3+药物P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe3+P-450-Fe2+e2－b5ob5rFpbrFpboNADHNAD药物药物O22-H2O药物哦哦药物药物e2－e2－FparFpaoNADPHNADP+①②③④⑤O22,药物对肝微粒体酶系的影响（1）酶的诱导指某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。如：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英钠、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。如：①苯巴比妥可加速双香豆素代谢②苯巴比妥预防新生儿脑核性黄胆（2）酶的抑制指某些药物可抑制肝药酶的活性。如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。如：氯霉素可减慢苯妥英钠的代谢。苯巴比妥加速双香豆素代谢412202836306090120150180210服药时间(日)血药浓度(mg/L)苯+双双香豆素凝血酶原时间苯巴比妥氯霉素抑制肝药酶024681012142468101112131416服药日期(日)血浆浓度(mg/L)东部氯霉素苯妥英钠五，药物的排泄药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。（一）肾排泄肾是最重要的排泄器官。1，肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大,滤过压高,除结合型药物一般都能滤过。2，肾小管的重吸收和分泌（1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管能以简单扩散的方式重吸收。碱化尿液促进弱酸性药排出。（2）有些弱酸或弱碱性药物，以不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素。（二）胆汁排泄1，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。2，有肝肠循环的药物（洋地黄）作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。（三）乳汁排泄乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响（四）其他1，肠液，唾液，泪液和汗液2，呼吸道可排出挥发性药物和气体第二节药动学基本概念一、血药浓度-时间曲线01020304050607080901001234567891011最低中毒浓度峰浓度达峰时间持续期残留期潜伏期最低有效浓度安全范围三,生物利用度生物利用度：是药物制剂被机体吸收的速率和程度的一种量度。AUCpo/DpoAUCiv/DivAUCt/DtAUCr/Dr×100％绝对生物利用度=×100％相对生物利用度=四，表观分布容积表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。描述药物分布的情况，表示药物在组织中的分布范围广不广。Vd越大，血药浓度越低；Vd越小，血药浓度越高。五,速率过程和有关参数一级动力学：单位时间内消除恒定比例的药物。dC/dt=-kC，积分后得Ct=C0e-kt，取自然对数得㏑Ct-㏑C0=-kt，转为常用对数后logC0-logCt=kt/2.303当Ct=½C0时,则t½=0.693/KK：消除速率常数，C：血药浓度，t½：消除半衰期（血药浓度下降一半所需要的时间）消除曲线和血浆半衰期血浆消除半衰期(t½)：血药浓度下降一半所需要的时间.010203040506070809012345678时间(H)血药浓度(C)A药B药11010012345678时间logCA药B药2,零级动力学单位时间内消除等量的药物，也称恒量消除。消除量与血药浓度无关，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。dC/dt=-k0t½=C0/2k03,非线性动力学1)以主动转运（胺泵）或以易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式转运的药物或降解受酶活力限制的药物2)呈饱和现象，过程复杂3)低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。非线性动力学A024681012141601.52.53.54.5时间血药浓度CB0.11001.52.53.54.5时间血药浓度logC4，清除率单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。肾清除率（CLr）和肝清除率（CLh）CL=CLr＋CLh＋其它六,房室模型假设人体分为若干个房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。1，一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。2，二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。七，多次用药和给药方案稳态血浆浓度（Css）或坪浓度：给药量与消除量达到动态平衡时的血浆药物浓度。图多次静脉注射或静脉滴注后的时－量曲线a.静脉注射；b.静脉注射（D/t1/2）；c.静脉注射（2D/t1/2）；d.静脉注射首次量2D、后D/t1/21，等剂量等间隔多次给药Css的高低与每日总量成正比波动幅度与每次用药量成正比约4-5个t½血药浓度达95%坪浓度2，负荷量与维持量首次服用负荷量，使药浓迅速达坪浓度负荷量加倍可在一个半衰期达到坪浓度。体内药量的时-量（效）关系时－量（效）关系曲线时－量（效）关系曲线