李若瑜-抗真菌药物特性及其应用

专家简介：李若瑜教授李若瑜，北京大学第一医院皮肤性病科主任、北京大学皮肤病性病防治中心副主任、北京大学真菌和真菌病研究中心副主任；中国微生物学会常务理事真菌专业委员会主任委员中国菌物学会副理事长医学真菌专业委员会主任委员亚太地区医学真菌学会理事北京医师协会皮肤科分会副主委Mycopathologia、《中华医学杂志》、《中华检验医学杂志》、《北京大学学报》(医学版)等十种杂志的编委；从事皮肤病性病及医学真菌学的教学工作二十余年。参加本科生、研究生、进修医讲课。指导了30余名研究生。举办真菌学习班十余期。抗菌药物临床应用管理培训讲义2011-7-13抗真菌药物特性及其应用主要内容•抗真菌药物特性简介•抗真菌治疗策略•侵袭性真菌感染治疗药物筛选原则系统性抗真菌药物分类多烯类两性霉素Ｂ及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特萘芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、安尼芬净(anidulafungin)麦角固醇角鲨烯羊毛甾醇乙酰-Co-AK+三唑类两性霉素B核酸合成5-氟胞嘧啶抗真菌药物作用位点ß(1,3)-D-葡聚糖合成棘白菌素类两性霉素B（1）•作用机制：通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成细胞膜通道，导致细胞内重要物质渗漏，真菌死亡。•体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。对皮肤癣菌效果不明。两性霉素B（2）•药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给药，蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。•不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。•临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。•耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。两性霉素B脂质基制剂•为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为运载工具的AmB•抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达3-5倍•多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的分布，降低肾毒性•在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制剂耐受性差两性霉素B脂质体复合物与磷脂复合构成带状结构颗粒大小:1.6-11µmAmphotec®ABCD两性霉素B胶状分散剂Ambisome®L-AMB两性霉素B脂质体与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘状颗粒颗粒大小:0.12-0.14µm包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小:0.08µmAbelcet,®ABLC两性霉素B的三种脂质基制剂两性霉素B及三种脂质基制剂比较两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)氟胞嘧啶•作用机制：干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长•体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。•药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时达血浓度的50－90％•不良反应：胃肠道反应、皮疹、肝毒性、血液系统、神经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。•临床应用：主要与两性霉素B联合使用发挥协同作用。•耐药趋势：单用本品易引起耐药性吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑（1）•体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。•药代动力学：口服及静脉给药生物利用度相近（90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，80%以上经肾脏排出。氟康唑-（2）•不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。•临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。•耐药趋势：克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌不敏感，临床有白念珠菌获得性耐药的报道。伊曲康唑（1）•体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。•药代动力学：口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出1%，脑脊液内浓度低。伊曲康唑（2）•不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、水肿、肝炎和脱发等症状。需注意与多种药物的相互作用和导致严重心律失常的潜在危险。静脉给药应慎用于肾功能受损患者，心力衰竭患者禁用。•临床应用：念珠菌病、隐球菌病、马拉色菌感染、曲菌病、皮肤癣菌感染、暗色丝孢霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病等。•耐药趋势：有念珠菌和曲霉发生耐药的报道，近来有烟曲霉对唑类药物交叉耐药的报道。伏立康唑（1）•体外抗菌活性：抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用，对于接合菌无抑制活性。•药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度高(96%)，体内分布广泛，能穿透脑膜，经肝脏代谢，肾脏排泄。肾功能减退者不宜用注射剂,慢性肝病患者药物暴露量增加。伏立康唑（2）•不良反应:视觉异常发生率为15-45%，为一过性，与剂量呈正相关。光敏感（5%），发热、皮疹，碱性磷酸酶或胆红素水平升高。禁与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、利福平等合用。慎用有潜在心律失常危险的患者，应用前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。•临床应用：侵袭性曲霉菌病、对氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染、赛多孢霉和镰刀菌感染；主要用于治疗免疫缺陷患者进行性、可能威胁生命的感染。•耐药趋势：唑类药物交叉耐药曲霉菌株的出现值得关注。抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中。真菌细胞膜磷脂双层真菌细胞壁β(1,6)-D-葡聚糖麦角固醇棘白菌素类药物-作用机制-19-甘露糖蛋白卡泊芬净（1）•体外抗菌活性：对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。•药代动力学：口服不吸收，静滴后T1/29-11h，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％，粪便中34％。卡泊芬净（2）•不良反应：较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者须调整用药剂量。•临床应用：—念珠菌病70mg/d为负载量，50mg/d维持。—曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。•耐药趋势：仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株报道。米卡芬净（1）•体外抗菌活性：同卡泊芬净•药代动力学：蛋白结合率99%，T1/2β10-16h,分布容积0.25-0.27L/kg。大部分药在肝脏代谢，尿排出1%,多剂给药后体内有一定蓄积，蓄积系数1.5。米卡芬净（2）•不良反应：少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。•临床应用：主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。成人剂量50～100mg/d，一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50～300mg。•耐药趋势：不明确。常见抗真菌药物体外抗菌活性比较真菌AMBFCZITZVCZPCZCFMFAF白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌肺孢子菌曲霉镰刀霉毛霉根霉棘白菌素类三唑类常见抗真菌药物药代动力学特点比较伏立康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬净米卡芬净口服剂型生物利用度96%90%胶囊36%口服混悬液55%无口服无口服胃pH对口服剂型吸收的影响无无显著无口服无口服蛋白结合率58%11~12%99.8%97%99%肺浓度/血浆浓度11无数据2～31(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度2～3无数据无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓度0.50.5～0.9极少极少极少以原形从肾脏排泄2%80%1%1.4%1%肝脏代谢大部分无大部分大部分大部分肝脏代谢方式CYP450酶（CYP2C19/CYP3A4/CYP2C9)无CYP450酶(CYP3A4)N-乙酰化水解儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)硫酸酯酶CYP450酶水解参考资料：威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）常见抗真菌药物的药物间相互作用氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净两性霉素B脂质体类固醇药物/免疫抑制剂环孢霉素,他克莫司环孢霉素,他克莫司,西罗莫司环孢霉素,西罗莫司,他克莫司地塞米松,他克莫司,环孢霉素西罗莫司尚未进行两性霉素B脂质体药物相互作用的正是临床研究.但是,已知下列药物与两性霉素B存在相互作用,故可能与两性霉素B脂质体相互作用:抗肿瘤药皮质类固醇和促肾上腺皮质激素抗真菌药:唑类(克霉唑,氟康唑,酮康唑,咪康唑等),氟胞嘧啶白细胞输注物其他肾毒性药物肌松剂精神治疗药物苯妥英,咪达唑仑阿普唑仑,地西泮,咪达唑仑,三唑仑,卡马西平,苯巴比妥,苯妥英,匹莫齐特苯巴比妥,甲基苯巴比妥,阿普唑仑,咪达唑仑,三唑仑,苯妥英,匹莫齐特,卡马西平卡马西平,苯妥英-抗逆转录病毒药物齐多夫定奈韦拉平,印地那韦,利托那韦,沙奎那韦安泼那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,地拉韦啶,依非韦伦,奈韦拉平依非韦伦,奈韦拉平阿昔洛韦、更昔洛韦其他利福布丁,利福平,特非那定,华法林利福布丁,异烟肼,利福平,克拉霉素,红霉素,二氢麦角胺,阿芬太尼,丁螺环酮,甲级强的松龙,布地奈德,华法林,依立曲坦华法林,麦角生物碱类,麦角胺,二氢麦角胺,特非那定,阿司咪唑,利福布丁,利福平,美沙酮,双香豆素利福平氨苄青霉素、磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、、乙酰唑胺;伊曲康唑口服降糖药格列吡嗪,格列苯脲,甲苯磺丁脲口服降糖药磺脲类--胃酸调节剂西米替丁,西沙必利抗酸药,H2受体拮抗剂,奥美拉唑等西米替丁,西沙比利,奥美拉唑--抗心律失常药_地高辛,多非利特,奎尼丁,丙吡胺非洛地平,奎尼丁-硝苯地平他汀类_他汀类他汀类--抗肿瘤药物.....-白消安,多烯紫杉醇,长春碱类长春新碱,长春花碱--钙通道拮抗剂-尼非地平,非洛地平,维拉帕米--处方前,请查阅详细处方资料•抗真菌药物特性简介•抗真菌治疗策略•侵袭性真菌感染治疗药物筛选原则酵母菌霉菌蕈类｛真菌显微藻类原生动物｛真核微生物各种真菌真菌的特性•是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。•不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性繁殖方式。•菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。•种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种。真菌感染的分类—根据真菌侵犯人体的部位分为四类：•浅表真菌病•皮肤真菌病•皮下组织真菌病•侵袭性性真菌病浅部真菌病深部真菌病临床常