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国内外GCP的发展历史1孙路路教授北京世纪坛医院2GCP产生的背景世界各国对药物临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。世界药物临床试验管理发展史大致分为三个时期：第一个时期：20世纪初至60年代，是药物从无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期；第二个时期：20世纪70年代至80年代，是各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期；第三个时期：20世纪90年代至今，是药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期34从无到有---第一个时期（20世纪初到60年代）1935年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺醑剂，未作动物试验，全部投入市场。1937年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未强制停止生产，导致107人死亡。1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDA强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。美国“磺胺醑剂”事件：1947年纽伦堡宣判犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验对23名纳粹医生进行审判纳粹医生声称以科学的名义进行试验1948年颁布《纽伦堡法典》1.受试者的参加必须出于自愿；2.在参加任何临床试验前，必须知情同意；3.必须有实验研究提供科学的依据；4.不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；5.在试验进行中任何时间受试者有权退出。51961年国际著名药灾反应停事1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妇女妊娠呕吐的治疗，先后在加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等17个国家上市使用。1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形，怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。1961年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。6国际著名药灾--反应停事件之后，其它国家和地区也有类似报道。据统计1956-1963年在17个国家中发现海豹肢畸形儿有1万余例，其中德国6000多例，日本1000多例，畸形儿半数死亡，生存下来的智力正常。7鲜明对照：在美国，该药在FDA监督管理下进行临床试验。8有5000名仍存活着，1600人需要安装人工肢体。药灾事件各国政府采取的措施英国于1963年设立了药物安全委员会，1968年建立了医学安全委员会；从1963年起英国政府规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前均需得到官方批准。1962年美国对其《食品、药品及化妆品法》进行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验方案必须经FDA的审查。自1969年起为使新药得到FDA的批准，必须提供随机对照临床研究的结果。9药灾事件各国政府采取的措施1963年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓变性、视神经炎，导致失明，受害人达7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了严格审批新药，实行药品再评议以及制药企业有义务向国家报告药品副作用情况等措施。1011时间药物不良反应受害人数1953非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人1956三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，1957反应停海豹样畸胎1万人，死亡5千人1960异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人1963氯碘喹啉脊髓变性、失明7856人，死亡5%1966已烯雌酚下一代阴道腺癌300人1968心得宁角膜、心包、腹膜损害2257人50~60年代国外发生的重大不良反应事件12第二个时期：药物临床试验规范化和法制化管理形成时期（70-80年代）赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。药物临床试验中方法的科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题。1964.7.第18届世界医学大会上通过《赫尔辛基宣言》。详细规定了人体试验必须遵循的原则。131964年：第18届世界医学大会，赫尔辛基，芬兰。赫尔辛基宣言--人体医学研究的伦理准则构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。第二个时期14宣言的修订第29届世界医学大会，东京，日本，1975年10月（第一次修订）第35届世界医学大会，威尼斯，意大利，1983年10月（第二次修订）第41届世界医学大会，香港，1989年9月（第三次修订）第48届世界医学大会，南非，1996年10月（第四次修订）第52届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月（第五次修订）第六次修订2008年10月，第59届世界医学大会，韩国，首尔，通过《赫尔辛基宣言》修正案2008修正案是由世界医学大会伦理委员会主席EvaBgenholm博士领导，巴西、德国、日本、南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草，经过各成员国内的医学专业人员及公众的广泛讨论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通过。15第六次主要修订内容(1)1.扩展了宣言的适用对象：其他研究参与者2.重申并进一步澄清基本原则及内容重申受试者个人利益优先原则进一步澄清人体医学研究的目的3.加强对研究受试者的保护增加受试者权利保护内容要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中注册加强对弱势群体的特殊保护16第六次主要修订内容(2)4.增加的新内容对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，以及研究后的安排说明。首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，“为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器官组织和DNA）或人体数据，医师通常应获得收集、分析、储存和（或）重新使用的同意”。对安慰剂（placebos）的使用情形作了更具体的规定，安慰剂只能在极有限的情况下使用，即接受安慰剂的患者不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。1760~70年代美国三大科学研究不当行为智力发育迟缓的儿童：被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法保护人类免患疾病犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播Tuskegee实验：1930~1970年阿拉巴马的一组黑人患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程仅有《赫尔辛基宣言》是不够的，1977年FDA颁布《联邦管理法典》—GCP概念提出1819第二个时期：各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。1993年，WHO发表《人用药物评价指导原则》1981.美国FDA在《食品、药品、化妆品管理法》中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IEC审批等。1987－1993年间，法国、日本、加拿大、欧共体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则。第二个时期1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的GCP，即《北欧CCP指导原则》。1991年7月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》，并于1992年1月生效该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同实施至1997年前，大多数的欧洲国家已经在按照该原则进行临床试验。20第二个时期美国(1988)、日本(1990)、澳大利亚(1991)、加拿大(1989)、法国(1995)、德国(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利时(1994)、奥地利(1994)、荷兰(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。1993年WHO也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都能够遵守的共同标准。2122第三个时期（90年代）：药物临床试验管理规范---国际统一标准逐步形成时期1990年.人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)ICH-GCP确立的两个主题使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能涵盖了临床研究中关注的三个主要问题1.保护受试者；2.试验的科学性；3.完整真实性。23ICH组成三方创始成员：欧盟(EU)、美国、日本6个机构：美国FDA、美国制药工业协会(PhRMA)欧盟委员会(EMEA)、欧洲制药工业协会(EFPIA)日本厚生省卫生福利部(MHW)、日本制药工业协会（JPMA）2425ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议1991年，（ICH）人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则。ICH鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些原则。1996年5月，ICH-GCP指导原则(Ⅸ)定稿ICH-GCP的实施1997年，ICH-CCP被加人到美国的联邦注册法FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请(NDA)的临床试验，均须按照ICH-GCP原则进行日本于1997年4月施行了ICH-CCP26ICH-GCP的实施欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则进行该原则已替代了欧洲的CCP指导原则2001年欧盟颁发法令2001/20/EC，对GCP在各成员国的实施做出了进一步的规定药品临床试验管理国际统一标准逐步形成27中国GCP的发展改革开放后药品监管步入快速的规范化发展新阶段1978年，卫生部药政局重建药品管理体系，执行《药政管理条例》1985年7月1日执行《中华人民共和国药品管理法》1985年10月，卫生部颁布《新药审批办法》和《新生物制品审批办法》28中国GCP的发展1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息；1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议；1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；2930中国GCP的发展1995年，我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组，起草了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）1999年9月1日，国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规范2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》中国GCP制定中国GCP是以WHO和ICH-GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟定的在文字形式上与中国的法规及GMP和GLP保持一致制订中国GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法规中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基本可行31ICH-GCP与中国GCP区别(1)项目中国GCPICH-GCP临床研究批准获得SFDA批件后可进行未做规定试验机构SFDA批准的临床试验机构未做规定IRB/EC设置设置在临床试验机构内未做规定IRB/EC组成1.至少有5人组成；2.有从事非医药相关专业的工作；3.有来自其他单位的委员；4.委员中参与临床试验者不投票；5.有不同性别的委员组成1~4相同5.对成员的性别未作出要求32ICH-GCP与中国GCP区别(2)项目中国GCPICH-GCPIRB/EC职责简要规定除职责范围之外，对IRB的工作程序，记录也做了详细的规定。使其更有可操作性。申办者的职责1.在获得