肿瘤细胞的免疫逃逸机制

肿瘤细胞的免疫逃逸机制李连宗生计本090120092513454肿瘤细胞的免疫逃逸机制•尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，因为肿瘤细胞也可通过多种机制逃避机体的免疫攻击。•一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分•二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答•三、免疫抑制作用一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分•1、肿瘤的抗原性弱及抗原调变•大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”(AntigenModulation)。一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分•2、MHC分子表达异常•在多数肿瘤中，MHC-I类分子表达明显减少或丢失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。特别是那些维持某种肿瘤恶性表型肿瘤特异抗原。•3、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质所覆盖，如肿瘤细胞可表达高水平的唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝聚系统，这两种成分均可覆盖肿瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴细胞所识别，因此不能有效地被杀伤。肿瘤抗原可以经糖基化等方式隐藏，这一过程称为抗原遮蔽（Masking）。一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分3、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭•另外，肿瘤细胞还可激活凝血系统，导致纤维蛋白的产生，隐身于纤维茧（FibrinCocoon）中，“作茧自保”；抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，但未能激发免疫应答，反而对肿瘤细胞起到了“保护伞”的作用，即通常所说的“封闭抗体”一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分•4、肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变•生物化学的分析提示这些细胞系不将MHC-l分子从胞浆内质网转移到细胞表面。这些肿瘤细胞的LMP-1，LMP-2，TAP-l，TAP-2四种抗原加工和提呈所必需蛋白的mRNA表达也较低，其确切的缺陷机制还不清楚，提示肿瘤细胞抗原加工能力的下调，不能将特异性抗原提呈给宿主T细胞可能是其逃避免疫监视机制之一。一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分•5、粘附分子及协同刺激分子的缺乏•粘附分子在肿瘤逃逸免疫攻击方面亦具有一定的作用。如某些粘附分子表达异常可使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。Back二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答•1、肿瘤细胞“逃逸与免疫刺激”•在肿瘤生长的早期，由于肿瘤细胞量少，不足以刺激机体免疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团时，肿瘤抗原编码基因又发生突变，可干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞得以漏逸，这种现象称为肿瘤细胞的逃逸(SneakingThrough)。也有人认为，少量肿瘤细胞不能引起宿主足够的免疫应答，反而可能刺激瘤细胞不断生长，这种现象称免疫刺激（Immunostimulation）。二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答•2、肿瘤抗原诱发免疫耐受•肿瘤细胞在宿主内长期存在和不断增多的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的抗原特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免疫耐受。二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答•3、免疫选择•在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为“免疫选择”(Immunoselection)。其机制可能为肿瘤抗原发生调变或基因突变，经自然选择（NaturalSelection）使得异质性的肿瘤细胞群中，适合生存的克隆存活并增殖。Back三、免疫抑制作用•肿瘤免疫抑制主要表现为以下4个方面：•1、抑制性细胞•现已鉴定出抗原特异性和非特异性的抑制性细胞，大多数为抑制性T细胞(Ts细胞)和抑制性巨噬细胞•2、淋巴因子产生异常与TH1/TH2漂移•即TH2类细胞因子如IL-4、IL–6和IL-10等占优势，少有甚至没有TH1类因子的表达三、免疫抑制作用•3、免疫抑制因子的产生•肿瘤来源的抑制因子•研究表明，肿瘤细胞自身可产生、释放一系列抑制性因子直接参与宿主的免疫抑制，且抑制物具有异质性，包括抑制性细胞因子如TGF-β，前列腺素（PGs），代谢产物等。这些抑制物积累聚集于肿瘤局部，形成一个较强的免疫抑制区，使进入其中的免疫细胞失活。三、免疫抑制作用•4、效应细胞功能异常•NK细胞的作用机制是其含有多种杀伤因子，多数肿瘤患者NK细胞活性都比较低。•抑制性巨噬细胞和免疫抑制因子的产生可抑制LAK细胞的活性。故随着肿瘤生长，周围血LAK细胞活性趋向降低。三、免疫抑制作用•肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)肿瘤增殖部位的效应细胞多数为T细胞，即TIL。TIL最突出的特征是特异、高效的杀肿瘤活性和低IL-2依赖性。TIL中还有B细胞、NK细胞等。因TIL缺乏其杀伤活性所需的细胞因子或肿瘤游离成分，分化异常，故失去抗肿瘤作用。•总之，所谓肿瘤免疫逃逸是指恶性肿瘤逃脱机体的免疫监视，使肿瘤免受宿主的攻击而继续生长的现象。涉及到肿瘤细胞的生物学特殊性、机体的免疫状态以及两者之间的力量对比等诸多因素。谢谢！！