血糖波动与心血管疾病+解说词(终稿)2003版

毋庸置疑：糖尿病患者的CVD和死亡风险显著高于非糖尿病患者TheDECODEstudygroup.Lancet.1999Aug21;354(9179):617-21.DECODE研究：按照WHO2h血糖诊断标准评价不同人群累积死亡风险已知糖尿病糖尿病（WHO诊断标准）IGT人群血糖正常人群与血糖正常人群相比较，糖尿病患者死亡风险增加2倍随访时间（年）累积死亡风险糖尿病患者的额外风险来自何处？空腹血糖水平升高（即使在正常范围内）与心血管风险密切相关。PeregD,etal.AmJCardiol.2010Dec1;106(11):1602-5.餐后血糖即使在非糖尿病患者中也是心血管死亡的独立预测指标。LinHJ,etal.DiabetesCare.2009Sep;32(9):1721-6.HbA1c水平与糖尿病发病以及心血管疾病、全因死亡有着密切联系。ElizabethSelvin,etal.NEnglJMed2010;362:800-11.？？？：是否还有其他增加糖尿病患者心血管疾病风险的异常代谢因素？HbA1c餐后血糖空腹血糖在常用血糖指标外，血糖波动也是导致糖尿病并发症的重要代谢异常餐后血糖HbA1c空腹血糖血糖波动激活氧化应激激活氧化应激并发症风险JOCHENSEUFERT,BrJDiabetesVascDis2011;11:(Suppl1)S2-S5.因血糖波动引发的心血管事件风险引发众多临床关注什么是血糖波动：糖尿病患者一天血糖变化情况示意动态血糖监测（CGMS）低血糖低血糖高血糖高血糖即使平均血糖相同，血糖波动情况可能完全不同HermanidesJ,et,al,CritCareMed2010;38:838–842血糖浓度（mg/dl)血糖浓度（mg/dl)时间（天）相同血糖均值和SD的患者可以出现完全不相同的血糖波动时间（天）患者1，平均血糖135mg/dl,SD=45mg/dl,MAG=5mg•dl-1•hr-1患者2，平均血糖135mg/dl,SD=45mg/dl,MAG=86mg•dl-1•hr-1123456798101112131415161719201820018016014012010080200180160140120100801234567981011121314151617192018•MAG：血糖平均绝对差示意图，非真实患者数据。血糖波动带来的危害血糖波动与微血管病变发生率成正比KilpatrickES,et,al,DiabetesCare31:2198–2202,2008与平均HbA1c水平相比较，HbA1c变异性与微血管病变相关性更高来自DCCT研究的1441名患者，每年检测4次A1c。评价平均A1c水平和A1c变异性的标准差与视网膜病变和肾脏病的关系。所有数据均经过年龄、性别、疾病持续时间、治疗组和基线A1c水平校正。HbA1c水平与微血管病变HbA1c变异性与微血管病变EASD2010：糖化血红蛋白波动与T2DM患者心血管疾病发病率升高有关689名日本2型糖尿病，所有患者随访至少12个月。HbA1c的变异定义为每名患者自己在随访期内连续测量的HbA1c的SD值。在平均3.3年的随访期间，患者平均测量HbA1c26±14次，61名患者发生一级终点事件（包括卒中、心梗或需住院的心绞痛）。Fromthe46thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.(abstract79)与血糖值高低一样，血糖变异性同样会影响糖尿病住院患者死亡风险JeroenHermanides,MD，et,al,CritCareMed2010;38:838–842由血糖波动引发的思考：IGT与IFGWHO定义：IGT与IFG正常血糖IFG负荷后血糖mmol/L7.87.8~11.1≥11.16.1≥6.1~7.07.0≥7.0空腹血糖mmol/LIGT糖尿病•负荷后血糖为经口服75g葡萄糖后2小时的静脉血糖；•若未测量2小时后血糖，则不能除外糖尿病和IGT的可能性。Definitionanddiagnosisofdiabetesmellitusandintermediatehyperglycaemia空腹血糖受损糖耐量减低Framingham后代研究：与空腹血糖相比较，负荷后血糖是更灵敏的预后预测指标•Insummary,wefoundthatelevatedglucoselevels2hafteroralchallengeincreasedRRforincidentCVDbyupto40%,independentofelevatedlevelsofnonglycemicriskfactorsorfastingoraveragehyperglycemia.•负荷后2h血糖升高将使CVD风险增加40%，这独立于非血糖危险因素和空腹、平均血糖值之外JAMESB.MEIGS,etal.DiabetesCare25:1845–1850,2002.在无CVD、未接受降糖治疗的患者中：同为糖尿病前期，IGT与IFG患者的临床预后却大为不同MAKOTOTOMINAGA,etal.DiabetesCare22:920–924,1999.IGT是心血管疾病死亡的危险因素，而IFG不是MAKOTOTOMINAGA,etal.DiabetesCare22:920–924,1999.日本糖尿病调查研究：始于1990-1992年，纳入2534例受试者，分为三组：正常糖耐量（NGT组）（2016例），糖耐量减低（IGT）组（n=382）和糖尿病组（n=253）。1996年底结束，共随访7年。IFGvsNFGRR:1.136(0.345–3.734)IGTvsNGTRR:2.219(1.076–4.577)P0.05P=NS012345IFG与NFG人群心血管事件发生率无显著差异IGT人群心血管事件发生率显著高于NGTNFG：正常空腹血糖；IFG：空腹血糖受损NGT：正常糖耐量；IGT：糖耐量受损心血管疾病死亡的相对风险血糖波动情况：IGT人群接近于T2DM，而IFG人群接近于NGT•单纯IGT组餐后波动增加，MAGE最高，FGE最低，血糖谱特征最接近于T2DM•单纯IFG组由于基础血糖高，平均血糖水平明显升高，而反映进餐刺激后的血糖波动指标如平均血糖标准差、平均血糖波动幅度、血糖波动频率和反映日间血糖波动的平均绝对差和标准绝对差较NGT组均无显著性差异，血糖波动特征最接近于NGT康怡，陆菊明，孙敬芳，等,《中华医学杂志》2009年10期CGMS血糖值（mmol/L）时间（小时）血糖波动幅度不同，可能是IGT与IFG人群预后出现差异的原因之一IFGIGT即使低水平的血糖波动也会影响患者预后为什么血糖波动会带来额外的心血管风险？血糖及其他代谢指标波动导致心血管风险增加的机制HallerH,DiabetesResearchandClinicalPractice40Suppl.(1998)S43–S49代谢效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂血管效应内皮细胞功能异常动脉粥样硬化血管壁的氧化应激血糖波动引起血管内皮功能受损及氧化应激增加更为明显AntonioCeriello,et,al,ACeriello.DiabetesVOL.57,May2008,1349-54在15名初诊2型糖尿病患者中先后（给予的顺序是随机的）给予三种不同的静脉高糖刺激（静脉持续10mmol/L,15mmol/L或间断高糖刺激5-15mmol/L）FMD:flow-mediateddilatation如何量化评估血糖波动？评价血糖波动常用指标的优缺点评价指标优点缺点血糖水平的标准差（SDBG）估测血糖稳定性的简易参数，所有血糖测定值偏离平均血糖的程度无法区分主要的和细小的血糖波动,无法体现血糖波动对于机体组织器官损害的权重大小,也不能分析血糖波动的频率血糖的时间百分比、曲线下面积或频数分布在一定程度上反映血糖稳定性的特征不能反映血糖波动的频率和大小最大血糖波动幅度（LAGE）取决于血糖的最高和最低值不能充分利用血糖监测值的全部信息,仅能反映糖尿病患者日内单一的最大的血糖波动M值（M-Value）实际上包含了整体血糖水平和血糖稳定性两方面的信息,重点评估低血糖的因素平均血糖波动幅度（MAGE）能真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整体水平,即相似的HbA1c可以具有不同的MAGE值低血糖指数（LBMI）通过对血糖测定值进行相应的数学处理,综合分析血糖低值发生的频率和程度以评估严重低血糖的风险对血糖监测的频率与时间的选择都有一定的要求周健等，NatlMedJChina,August15,2006,Vol86,No.30.中国健康成人血糖波动的正常参考范围JIANZHOU,etal.DiabetesCare32:1188–1193,2009.建议中国健康成人血糖波动范围为：24-hMBG参考值为119mg/dl，血糖高于140mg/dl的时间范围为17%（4h），血糖低于70mg/dl的时间范围为12%（3h）。血糖浓度（mg/dl）MBG:血糖均值合理选择口服降糖药物，控制血糖波动正常血糖范围糖尿病的血糖管理：“消峰去谷”3:00AM6:00AM9:00AM12:00PM3:00PM6:00AM9:00AM12:00AM1510507.8mmol/L控制高血糖控制高血糖避免低血糖避免低血糖203.9mmol/L血糖水平（mmol/L）时间糖尿病患者一日动态血糖监测（CGMS）模式图注：正常血糖范围参考2010年中国糖尿病防治指南阿卡波糖有效控制高血糖的同时，降低低血糖风险历时13.9周，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77%）患者服用的阿卡波糖剂量为50mg,每日三次。PanCY,etal.ClinDrugInvestig.2007;27(6):397-405.0.20.40.60.81.01.21.400341526血糖水平（mmol/L）糖化血红蛋白水平（%）-5.48*-2.34*-1.4HbA1cPBGFBG30例每周至少经历2次午餐前低血糖华人2型糖尿病患者，早餐喜食粥，在早餐前给予阿卡波糖50mg。150100500餐前血糖水平（mgl/dL）126.975.6治疗前治疗后显著降低各项血糖指标改善患者餐前血糖HsiehCJ.DiabetesResClinPract.2010Sep;89(3):e66-8.阿卡波糖“消峰去谷”：降低餐后血糖改善血糖波动持续性血糖监测:阿卡波糖3x50mg/日治疗7周前后比较11.Zick,AcarboseFibel2001.2.CerielloA.Diabetes,2005;54:1-7.时间血糖水平（mg/dL）阿卡波糖联合格列吡嗪控释片，加强“消峰去谷”作用BaoYQ,etal.ClinExpPharmacolPhysiol.2010May;37(5-6):564-8.40例新诊断的糖尿病患者，随机分为单药治疗组（n=20）和联合治疗组（n=20），分别接受格列吡嗪控释片和格列吡嗪+阿卡波糖治疗8周。接受胰岛素治疗的中国糖尿病患者，加用阿卡波糖后血糖波动幅度得到显著改善SUJian-bin,etal.ChinMedJ2011;124(1):144-147.141086164201286名使用预混胰岛素类似物每日两次的T2DM患者，基线HbA1c6.5%，按照血糖波动幅度分为三组，其中MAGE较高的患者11名，在原胰岛素治疗基础上加用阿卡波糖50mg/tid治疗2周，治疗前后接受持续血糖监测（CGM）。接受阿卡波糖治疗后接受阿卡波糖治疗前接受阿卡波糖治疗后，患者（n=11）：日内平均血糖波动幅度(MACE)显著降低40%（P0.01）日间血糖平均绝对差(MODD)显著降低15%（P0.05）0:006:0010:0018:002:008:0014:0020:004:0012:0016:0024