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1厂房与设施第一节概述一、指导原则为了符合药品生产要求，GMP对厂房的位置选择、结构设计、建设改造、维护和保养提出了具体的指导原则：1.厂区环境、厂房的设计布局应适合生产操作，并能有效地避免因交叉污染等因素影响药品质量，使产生差错的危险降至最低限度。2.厂区环境、厂房的设计布局应便于清洗、保养和维修。二、中成药生产厂房设计的特殊性由于中成药生产的特殊性而导致厂房设计的特殊性。1.中药材来源渠道多，含杂质也较多。在制剂生产前需进行中药材原料的加工处理。2.中药材前处理、浸出物生产及中药辅料制剂生产前的加工处理等要与制剂生产分设厂房。3.中药材前处理操作厂房应考虑有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。4.中药材浸出物生产厂房应考虑有效的除湿、排风设施。5.中药材体积大、品种多，中药成方制剂又多为复方，故所需原料仓贮面积较大。6.中药材前处理及浸出物生产产生废渣较多，体积也较大，应有垃圾处理设施并与厂房相隔一定距离。第二节中成药生产环境及厂区布局一、生产环境GMP对药品生产环境的要求应是整洁无尘，无污染源。1.新厂址选择或改、扩建厂房时应考虑远离交通要道至少30米以上，以50米以上为宜。否则空气中含尘浓度过高，对生产区尤其是洁净厂房净化空调系统的初、高效空气过滤器有直接的影响，并增加污染机会。如确系不能选择理想的厂址时，厂房应建于空气污染源常年主导风向的上风侧。以北京为例，中药生产企业中的老企业大多是从手工作坊发展起来的，位于市中心的较多，规模也较小，不适应生产发展的需要，由于中药生产规模化、系列化的逐步形成，除个别老企业外，大部分中药生产企业在扩建、改建时，新厂厂址都选择在郊区，使生产环境大大优于市区，尤其优于工业企业集中的区域。北京郊区的环境远远优于城区。据资料统计，北京1980年10月至1981年l1月的大气含尘浓度，农村为3.56万(≥0.5μ粒径)粒／升，而城市却高达10.99万(≥0.5μ粒径)粒／升。2.水源水质应符合中成药生产工艺用水要求。2二、厂区布局l.厂区布局示意图制剂车间药粉库提取物存放前处理车间净料库中药浸出物车间原辅料库实验动物房成品库包装材料库质量控制区科研开发行政生活北↑图3-12.厂区布局原则(l)厂区按生产(包括质量控制、仓贮)、辅助、行政、生活等分区布局。(2)生产区布局应遵循以下几个原则：①生产区在厂区内布局应考虑留有充分的发展余地。②应使生产区内物料运输的途径为最短。③厂房的布局和设计应考虑使产生污染和差错的危险性减少至最低限度。中药生产的制剂厂房应建在厂区常年主导风向的上风侧，中药材前处理及浸出物的厂房、中药材原料库房应位于制剂厂房的下风侧。(3)生产辅助区的布局原则①维修保养车间尽可能与生产区隔开。②锅炉房等产尘量大的建筑宜建在厂区常年主导风向的下风侧。③中药材前处理及浸出物生产产出的废渣应有专门的存放处理设施，并远离制剂厂房。④动物房应与其它区域严格分开，设在僻静处，并有供动物用的专门出入口和给水、排水及空气处理设施。(4)厂区道路及绿化厂区应有一定比例的绿化区和道路区。GMP对厂区的要求不是华丽美观，而是整洁无尘。绿化可起到滞尘、吸收有害气体和净化环境的作用。绿化应以种植草坪为主，小灌木为辅。不宜过多种植高大乔木以及易产生花絮、绒毛、花粉等对大气有不良影响的树种及观赏花草，也不宜建造假山与水池，以免污染空气及孳生蚊虫。3厂区道路应使用整体性好、不发尘的履面材料，货运道与人行道应分开，同时应消除露土地面。一般情况下，生产区、绿化区、道路区最好各占三分之一。3.厂区组成关系图生产区仓库生产车间检测中心药物研究中心质量控制区辅助区锅炉房空气净化机房水泵房配电室设备维修行政办公区生活区食堂浴室宿舍图3-2第三节中成药生产厂房设计一、厂房设计原则GMP要求厂房的设计布局应使药品从原料接收、加工、包装至贴签生产的全过程均能将混药或污染的危险性降至最低限度。因而药品生产必须按照工艺和质量要求，在相应洁净级别的生产厂房中进行。这是保证所生产的药品不被污染的关键措施之一，也是实施GMP的基本要求。1.厂房设计思想及注意事项应按产品的工艺流程确定工艺布局，按洁净级别要求设计洁净厂房。不同剂型、不同产量、不同产品的厂房虽有差异，但设计时起码要考虑以下几点：(1)人员、物料均应有适当的出入口。一般应设人员入(出)口，原辅料入口，包装材料入口及成品出口，紧急出口等，以便于人员、产品合理、安全地出入、疏散。(2)工艺布局应按工序先后顺序衔接合理，避免交叉、迂回及人、物混杂，并要以最短、4最合理的路途进行物料、产品的传递。(3)洁净厂房应按洁净级别合理布局，洁净级别越高越应设在中心，呈放射状排列。(4)生产加工场所要充足，要便于操作，面积和空间要足够大，要设置中转物料的贮存间。(5)要考虑变化产品和扩大产量的可能性，布局要考虑留有余地。(6)厂房有恰当的供电、照明、温度、湿度和通风，既不能直接或间接地在生产和贮存药品过程中影响药品，也不会给设备的精确度带来影响。2.厂房的建筑设计还须考虑厂房的设计类型，即单层或多层建筑物，空间高度，楼层负荷量及采光等因素。目前中药生产企业厂房既有单层建筑也有多层建筑。据专家们对国内制药厂进行GMP改造的经验认为，厂房建筑以单层或两层大跨度框架结构为最好，如需搞多层建筑，要充分考虑到厂房净化，工艺布局，人、物流向合理，避免产生交叉污染。这是因为单层或两层大跨度框架结构厂房优点较多：(l)大跨度框架结构厂房易分隔，好布局。(2)灵活性、适应性均较强，便于变化品种、设备及扩大产量。(3)有效利用面积多，利于节约面积、节省能耗。(4)人、物通道较短，减少污染机会。(5)上部留有较大技术夹层，公用工程管线，特别是空气净化系统设施易处理。(6)地基造价低，节省投资。(7)便于设备安装。考虑到中药浸出物的生产设备负荷量及产生湿度较大，其厂房一般应建成单层大空间。制剂厂房设计以环形封闭走廊为宜，对保温、节能、洁净均有利。3.应考虑设置能防止昆虫和其它动物进入厂房的设施。4.按照现行《建筑设计防火规范》(TJ16-74)，应设置必要的安全门。安全门应向便于疏散的方向开启。二、厂房设计要点中成药生产厂房应按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别。未进行空气净化的厂房为无洁净度要求的生产厂房，小于或等于30万级的厂房为有洁净度要求的生产厂房。1.无洁净度要求的中成药生产厂房的设计要点：(l)中药材前处理厂房无洁净度要求区域的设计要点①示意图5中药材净选水制炮制切制干燥图3-3②设计要点：·中药材净选、水制、切片、干燥及炮制中蒸、炒、炙、煅等生产操作应各自独立设置厂房。·应有良好的通风、除烟、除尘、除湿、防震及降温设施，并应易于清洁。(2)中药材浸出物生产无洁净度要求区域的设计要点①示意图药材净料渗漉蒸馏挥发油煎煮回流浓缩水流醇沉提取液图3-4②设计要点：·该区域厂房应具有较大空间，采用强排风装置及多排玻璃窗排除湿热蒸汽，以防屋顶墙壁长霉。经验表明，采用顶部强排风(轴流风机安装在屋顶)排湿效果较好。·因常需使用易燃、易爆溶剂，应采用防爆灯具。2.洁净厂房设计要点：(l)概念：洁净厂房是指对厂房内空气中尘埃微粒(包括微生物)、有毒气体等控制在GMP6规定的洁净度等级以下，并对一定范围的温度、湿度、噪声和压力加以控制的密闭空间。①厂房的洁净级别我国现执行的《洁净厂房设计规范》GB73-84原则上采用国际上大多数国家通用的工业净室空气洁净度等级，即美国联邦标准209B。其中将洁净级别划分为4个等级，即30万级，10万级，万级，百级。由于大于30万级对制药的环境洁净度控制无太大意义，因此，GMP对制药工业洁净厂房的洁净级别划为4个等级。表3-1洁净级别尘粒最大允许数／m3微生物最大允许数／m3≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿100级3，50005110000级350，0002，0001003100000级3，500，00020，00050010300000级10，500，00060，000－15(2)中药生产各级洁净厂房的划分①中药材前处理洁净区管理的区域中药材经净选、水制、炮制、切制处理后的干燥操作；直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作的区域。图3-5②中药浸出物生产洁净区管理的厂房中药材净料经煎煮、浓缩、渗漉、蒸馏后的浸出物直接注入洁净容器，或再经干燥等生产操作至包装完成的操作区域。干燥饮片缓冲贮料粉碎过筛混合缓冲净料库灭菌浸出物干燥冷却灌装7图3-6③中药制剂生产洁净厂房的洁净级别划分10,000级适用范围：无菌药品a.最终灭菌药品的注射剂的稀配、滤过；b.最终灭菌药品的小容量注射剂的灌封；c.直接接触药品的包装材料的最终处理；d.非最终灭菌药品的药液配制(灌装前需除菌滤过)；e.供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。100,000级适用范围：无菌药品a.最终灭菌的注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；b.非最终灭菌药品的轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精选；非无菌药品；c.非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；d.深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；e.除直肠用药外的腔道用药的暴露工序；f.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序。300,000级适用范围：非无菌药品a.最终灭菌口服液体药品的暴露工序；b.口服固体药品的暴露工序；c.表皮外用药品的暴露工序；d.直肠用药的暴露工序；e.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序。(3)洁净厂房对建筑和工艺的要求a.在建筑平面上要划分洁净区和辅助区。人员进入洁净区必须先通过辅助区。在洁净区，人流、物流方向应避免往返交叉。人流方向应由低洁净度洁净室到高洁净度洁净室。在辅助区，除人、物净化设施外，根据需要还可设置工作服晾洗间、盥洗间、淋浴室等。b.在满足工艺要求的情况下，洁净室净高度尽量降低，一般以2.5米左右为宜，以减少通风换气量，节省投资。c.在建筑开间上，要求具有大开间、无隔断、可以灵活改动的新特点。d.在工艺无特殊要求的情况下，洁净室应争取建成有窗建筑，以满足操作人员对自然光的需要和缓和在密闭环境中的心理状态。为防止渗漏，可采取将门窗密封、建双层窗及设置外廊等措施。e.由于洁净室密闭性高，人员流动线路复杂，为便于在发生事故时迅速疏散，要特别考虑与洁净室安全有关的问题。至少在洁净通道上设两个不靠近的安全出口，但平时要严加密封。f.工艺布置在不影响工作的情况下应把洁净度相同的洁净室安排在一起，以便于净化空调系统的合理布置。洁净级别要求越高的厂房宜设在中心并靠近空调机房，按洁净级别由高向低逐级过渡，呈放射状排列。g.不同洁净级别的洁净室之间的结合部应设防污染设施，如气闸(缓冲间)、空气吹琳室或传递柜(窗)等，此类设施应送洁净空气。h.应尽量减少洁净室面积并限制洁净室内工作人员至最少。干膏粉碎过筛包装冷库8i.工艺布置要使物料输送距离为最短，以减少途中的污染和人员流动产生灰尘。j.洁净度要求高的工序应布置在上风侧，产生污染多的工艺设备应布置在靠近回、排风口的位置。k.洁净室内不要放置与生产操作无关的物料及设备。应能控制无关人员进入洁净生产区域。生产、贮存区不能做为区域非工作人员的通道。L.辅助区的人员净化用室包括雨具存放室、换鞋、存外衣(一次更衣室)室、盥洗室／设施(清洗消毒室／设施)、洁净工作服室(二次更衣室)、气闸室(缓冲间)及风淋室。人员净化用室的洁净要求应从外向内逐步提高，与生产区的洁净级别相适应。人员净化用室应具备：·为保护人员净化用室的人口处不致受到严重污染，应在此设净鞋设施，如设擦鞋、水洗净鞋、粘鞋垫等。最彻底的办法是更衣前脱去外出鞋，换上清洁鞋。·存放外衣室(一次更衣室)前半部应为脱外出鞋、脱外衣处，后半部为穿清洁鞋，穿一次工作服处；外出鞋和清洁鞋的脱、穿应有隔离设施，不能共用一块地面；外出鞋、外衣与清洁鞋、一次工作服的衣柜应分别设置，不得混放。·盥洗室／设施应设洗手设施(流动水)和消毒设施，并应装烘手器。水龙头开启方式以不直接用手为宜。盥洗室／设施应建在一次更衣室后／一次更衣室内。·洁净工作服室(二次更衣