神经系统临床用药-070908

第16章神经系统主要疾病的临床用药南京医科大学《临床药理学》教研室本章学习内容第1节重症肌无力第2节震颤麻痹√第3节癫痫√第4节疼痛√第5节失眠第6节惊厥第2节震颤麻痹(Parkinsondisease,PD)流行病学：北京协和医院张振馨教授率领国家九五医学重点课题组，04年4月完成了一份有关中国帕金森病流行病学研究的报告称，目前国内患病总人数已达172万人，55岁以上人群帕金森病患病率近1%。国外帕金森病的患病率占一般人群的2‰，男性比女性多。近年来发病有年轻化趋势。每年的4月11日被确定为“世界帕金森日”。主要症状：震颤、少动、强直和姿势障碍命名：1817年Parkinson医生首先报道该疾病，原发性震颤麻痹称作“帕金森氏病”，继发则称“帕金森综合征”病因：1原发性，未阐明；2帕金森综合征：类似震颤麻痹症状及病理改变。源于：病毒性脑炎脑动脉硬化与颅脑损伤中毒（CO、锰、二硫化碳、氰化物）药物毒性（利血平、抗精神病药物吩噻嗪类和丁酰苯类等）CNS疾病（进行性核上性麻痹、纹状体黑质变性、橄榄体桥脑小脑萎缩、Shy-Drager综合征等）帕金森病（Parkinson’sdisease）发病机制：公认Ach～DA失衡学说DA含量不足Ach相对亢进近年新论点1脑内儿茶酚胺→MAO-B代谢→过氧化物→黑质变性或坏死。（长期大量应用L-DA，加重PD）2蓝斑核去甲肾上腺素(NE)不足相关L-dopa+CarbidopaBenserazideNitecaponeBromocriptinePergolidePramipexoleRopiniroleSelegilineRasagilineNitecaponeEntacaponeReplaceMimicConserve药物治疗环节：增强中枢DA神经功能药物治疗环节：减弱中枢Ach神经功能目前仅用于轻症或不能使用左旋多巴的患者苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine药物治疗环节：神经保护剂目前以科学研究为主抗氧化剂抗凋亡剂谷氨酸受体拮抗剂胶原性神经营养因子抗炎药物金刚烷胺Amantadine一、多巴胺类药物一类：DA前体药物左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂[作用与疗效]原发性效果好，继发患者疗效差，对氯丙嗪引发的DA受体阻断型无效。[ADR]由L-DA在外周生成的DA产生。1胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等，可用外周D2受体拮抗剂多潘立酮对抗；2心血管反应：直立性低血压、眩晕、心动过速等；3不自主的异常动作：长期用药后出现扮鬼脸；左旋多巴（Levodopa）L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成，能透过血脑屏障（DA不能透过血脑屏障）。左旋多巴（Levodopa）【作用与疗效】L-dopa对80%PD患者具有显著疗效，对肌肉强直和运动功能张障碍联销较好，起病初期用药疗效更为显著。L-dopa在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能。L-dopa的作用具有以下特点：奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；对步态不协调、面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，增加对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效【作用与疗效】左旋多巴（Levodopa）左旋多巴多巴胺终止作用【体内过程】脱羧酶摄取MAOCOMT仅1~3%左旋多巴进入CNS多巴胺不能通过血脑屏障→不良反应与芳香族氨基酸竞争转运系统→影响生物利用度左旋多巴（Levodopa）【不良反应】多巴胺不能通过血脑屏障→不良反应1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等。机理：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。2、心血管反应：直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。机理：可能是DA作用于交感神经末梢突触前膜，负反馈抑制末梢释放NA，同时DA作用于血管上的DA受体，使血管扩张。此外，DA兴奋β受体，引起心律失常。左旋多巴（Levodopa）【不良反应】多巴胺不能通过血脑屏障→不良反应3、异常不随意运动：如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生于用药2~4月，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，表明L-dopa已达最大耐受。主要是由于DA补充过度有关，须减量。4、“开一关”现象，即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。合用单胺氧化酶B抑制剂可使开关现象消失。5、精神障碍：引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。左旋多巴（Levodopa）[用法与注意事项]1.从小剂量开始，缓慢增量；2.应避免L-DA单独与VB6合用，后者为脱羧酶的辅酶；当与外周脱羧酶合用时，可联用B6增加脑内DA形成3.多种抗抑郁药与L-DA合用会导致高血压危象、心律失常4.利血平可耗竭脑内DA，对抗本药效应5.其他左旋多巴（Levodopa）信尼麦（sinemet，心宁美）左旋多巴:卡比多巴=10:1（100mg:10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴:苄丝肼=4:1（100mg:25mg）二类：DA受体激动剂溴隐亭[作用与疗效]本品为特异性DA受体激动剂，直接作用于中枢D2受体，改善运动不能和肌肉强直效果好，对肌肉震颤疗效差。对L-DA无效的PD常可显效。[ADR]精神症状如视、听幻觉发生率高于L-DA[用法与注意事项]从小剂量开始，缓慢增量。一般剂量达到25mg/d，与复方多巴制品联用时，应减量。二、单胺氧化酶B抑制药(MAO-BI)司来吉兰[作用与疗效]本品可透过血脑屏障，通过抑制脑内MAO-B的作用，而减少DA的降解。基于PD发病新观点，MAOBI减少DA降解产生自由基，阻止了对黑质的损害。DATATOP方案：司来吉兰+VE联合抗氧化治疗早期PD。本品有成为早期PD首选药物的趋势[ADR]其代谢物为苯丙胺类，易致失眠，避免晚间服用[用法]清晨服药一次。三、中枢抗胆碱药苯海索（安坦）[作用与疗效]作用快，对改善肌僵直及运动障碍效果好，而对肌肉震颤的影响较小。作用特点：1对阻断DA受体引起的帕金森综合征(如氯丙嗪等抗精神病药)，本类疗效较好；2与L-DA合用可提高疗效、减少不良反应；3单独应用于轻度PD，剂量恰当时精神方面ADR较少[ADR]外周抗胆碱作用和抗组胺作用，口干、无汗、瞳孔散大、眼压升高、心动过速等,嗜睡、注意力不集中、烦躁不安、激动、意识模糊等，[用法]逐步增量至症状改善或出现ADR为止。四、COMT抑制剂恩他卡朋[作用与疗效]临床主要用于与L-DA+外周脱羧酶抑制剂联用。抑制外周L-DA的另一代谢酶COMT，减少L-DA的外周降解，增加进入中枢的L-DA含量。可使L-DA用量减少，延长on时间、缩短off时间。[ADR]恶心、腹泻，有病例显示加重L-DA引起的运动不能。[用法]200mg/次，要逐渐减少L-DA用量。第3节癫痫(epilepsy)定义：突发性、短暂而反复发作(慢性)的大脑功能失调。人群发病率为0.4%～0.9%。特征：1脑神经元突发性异常高频率放电2异常放电向周边正常组织扩散临床表现：由于异常放电神经元所在部位(病灶)和扩散范围不同，可表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状癫痫分型与药物选择大类亚类具体表现选择药物部分性发作(局部开始)单纯部分性(局灶性癫痫)1运动性发作,2感觉性发作,3植物N性发作,4精神性发作卡马西平,苯妥英钠,苯巴比妥,扑米酮,丙戊酸钠,苯卓复杂部分性(颞叶癫痫)1意识障碍起病者(精神运动性)2继发于单纯部分性发作的意识障碍同上全身性发作强直阵挛大发作同上(非局部开始)失神小发作苯二氮卓类,乙琥胺,丙戊酸钠肌阵挛发作,无张力发作丙戊酸钠,苯二氮卓类未能分型婴儿痉挛ACTH,糖皮质素癫痫持续状态地西泮,巴比妥类国际抗癫痫协会简单分型：部分性发作：临床和脑电图都是局限性的。单纯性：不伴有意识障碍复杂性：伴有意识障碍全身性发作：开始就有临床和脑电的弥漫性异常，导致意识突然丧失。继发性：由脑的局限性异常放电扩展为弥漫性放电，由部分性发作发展而来大发作，先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒后转入阵挛，持续数分钟。若连续发作，患者进入昏迷，称为癫痫持续状态。小发作，又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，持续5-20秒。小发作对药物的反应与其他型癫痫明显不同。药物治疗环节：1抑制病灶神经元过度放电；2作用于病灶周围正常神经组织,遏制异常放电的扩散干扰Na+、Ca+、K+等阳离子通道，膜稳定作用。苯妥因钠、卡马西平、乙琥胺等3增强脑内γ氨基丁酸(GABA)介导的抑制作用苯二氮卓类、苯巴比妥类增加GABA释放；丙戊酸等抑制GABA分解4抑制兴奋性递质（谷氨酸、天冬氨酸）的作用减少兴奋性递质的释放AMPA、NMDA受体的拮抗剂托吡酯等癫痫药物治疗原则：1依据发作类型选择药物发作类型诊断不准，选药不当是治疗失败的重要原因。2用药方案的制定和执行①尽量采用单一药物治疗，以减少药物相互作用、减少ADR，并易于评定疗效；②从小剂量开始，逐渐增量。一般抗癫痫药物的治疗指数较低，临床应配合血药浓度监测；③换药原则：新药加量、老药减量交替过渡撤换。④停药原则：逐渐减量，剂量越大、撤药时间越长，一般需1年3密切注意不良反应定期随访，应测查血、肝、肾功能以及神经系统症状和认知功能，判定药效和有无毒性反应，作出个体化剂量调整。4孕妇用药问题药物致畸问题、癫痫反复发作对胎儿的影响苯妥因钠(大仑丁)[作用与疗效]机制：1抑制突触传递的强直后增强(PTP)现象，阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散2膜稳定作用：减少动作电位时程中的Na+、Ca+内流，大剂量时还能延迟K+外流3增强脑内GABA的作用疗效：临床广谱抗癫痫药，对全身性大发作、部分性发作、癫痫持续状态均有效。禁忌：1禁用于小发作2儿童慎用，治疗窗窄，小儿毒性症状不易察觉[ADR]1神经系统反应：血药浓度＞20ug/ml时，眼球震颤、眩晕、复视及共济失调；血药浓度＞40ug/ml时，谵妄、幻觉或癫痫大发作；长期高浓度导致认知功能、情绪和行为异常等2血液系统：抗叶酸作用，全血细胞下降和巨细胞性贫血3过敏与自身免疫病：各种严重皮疹、再障，偶见红斑狼疮样改变4牙龈增生：儿童及青少年牙龈胶原组织增生5局部刺激：强碱性表现胃肠刺激、静脉炎6其他：加速VD代谢，儿童佝偻征。内分泌功能紊乱。[用法与注意事项]1从小剂量开始逐渐增量，增量时注意代谢酶饱和现象，易产生中毒。TDM尤为重要。2药物相互作用：药酶诱导剂、药酶抑制剂和其它蛋白结合率高药物，均可显著影响苯妥因钠的血药浓度苯巴比妥(鲁米那)[作用与疗效]1提高癫痫病灶周围细胞的兴奋阈，阻止异常放电向周围扩散2降低病灶细胞的兴奋性，抑制其异常放电3增强脑内GABA的作用，减少谷氨酸等兴奋性递质的释放临床广谱抗癫痫药，对强直-阵挛性大发作疗效最好，对各种部分性发作也有效，对小发作无效。[ADR]一过性嗜睡、困倦，可逐渐耐受。[用法与注意事项]显效慢，3-4周才见最大效应突然停药易诱发癫痫发作或发生癫痫持续状态肝药酶强力诱导作用卡马西平(得理多)[作用与疗效]1降低细胞膜对Na+、Ca+的通透性，提高其兴奋阈2抑制突触传递的强直后增强(PTP)现象，阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散3提高脑内GABA的作用临床对精神运动型发作效果最好，首选药物[ADR]用药早期多见：胃肠道刺激、头昏、嗜睡、眼球震颤、复视、共济失调等血药浓度＞12ug/ml时中毒，骨髓抑制、过敏性肝损、心律失常、幻觉、系统性红斑狼疮等[用法]1从小剂量开始逐渐增量，4周左右增至足量2肝药酶诱导作用使自身药效下降丙戊酸钠[作用与疗效]1增强脑内抑制性递质GABA的功能2阻断电压依赖性