心脏标志物在诊断和治疗中的应用

心脏标志物CardiacBiochemicalMarker在心脏病诊断和治疗中的应用王乐丰首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心心脏标志物的分类反应心肌组织损伤的标志物了解心脏功能的标志物心血管炎症疾病的标志物理想标志物的共同特点应有高度的心肌专一性，即只存在于心肌细胞，而不存在于非心肌组织(具有高度的特异性)；在心肌损伤后应很快释放到血循环并可检则到(具有高度的灵敏性)；血中的心肌损伤标志物浓度与损伤程度呈一定关系；心脏标志物在血中的持续时间(窗口期)应足够长，以利于临床诊断应用；检测方法应该操作简便，费用合理，速度快(在1h内)；其诊断价值已经临床证实心肌组织损伤标志物的定义心肌标志物(myocardialmarker)：指具有心肌特异性，当心肌组织损伤时，可大量释放至循环血液中，通过检测其血浓度变化，可诊断心肌损伤的物质。反映心肌组织损伤的标志物1954年发现天门冬氨酸氨基转移酶(AST)在AMI时出现增高，是第一个用于临床的心脏生物标志物。20世纪70年代以后在诊断AMI中起过重要的作用心脏标志物是以AST乳酸脱氢酶(LD)及其同工酶、肌酸激酶(CK)及其MB同工酶(CK-MB)等组成的心肌酶学检测项目组合，俗称“心肌酶谱”临床实践中陆续发现多种反映心肌组织损伤的标志物：反映心肌缺血损伤的标志物缺血修饰白蛋白(IMA);髓过氧化物酶(MPO);CD40配体等;心肌缺血坏死早期暨发病6h内的标志物:肌红蛋白(Mb);脂肪酸结合蛋白(FABP);糖原磷酸化酶BB(GPBB)心肌组织损伤坏死的确定标志物:心肌肌钙蛋白(cTn)等AST、LD及其同工酶和β羟丁酸脱氢酶等因灵敏度和特异性都相对较差,在心肌损伤的诊断检测中已不再应用或逐步停用PROPERTIESOFBIOMARKERSOFMYOCARDIALNECROSIS心肌肌钙蛋白cTnCTn由3种亚单位蛋白组成，分别为：Ca2+结合亚单位C(calcium-bindingcomponent,cTnC)。抑制亚单位I(inhibitorycomponent,cTnI)。与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T(tropomysin-bindingcomponent,cTnT)。心肌肌钙蛋白（cTn,包括cTnI和cTnT）是目前诊断心肌损伤（尤其是AMI）灵敏性较高和特异性最好的标志物，在ACS的诊断中有重要的临床应用价值。cTn的优点由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性，二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。根据冲洗峰的有无，可判断溶栓疗法成功否。血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性，可协助判断预后。诊断窗口期长，cTnT约7天，cTnI长达10天以上，故有利于诊断未及时就诊的AMI。cTnI和cTnT的临床应用价值相同，没有必要同时检测。cTnI、cTnT的缺点不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点，在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb，也不及CK-MB，6h后其敏感性达80%以上，24h左右可达到99%。由于其血中升高持续时间长，不易发现间隔较短的再梗死。肌红蛋白(myoglobin,Mb)肌红蛋白(myoglobin,Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白，约占横纹肌细胞中蛋白的2%，分子量仅17kD。在AMI发生1h后，血中Mb水平即可高于参考范围上限；4~12h达峰值，可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小，可迅速从肾小球滤过排泄，如无再梗死发生约24~36h内即降至正常。发病6h以内的心肌损伤标志物中，肌红蛋白是目前较好的早期标志物Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是：①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性，骨骼肌中同样存在Mb，任何原因所致的骨骼肌损伤，甚至剧烈运动、肌肉注射，均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降，AMI发生16h后测定Mb，易致假阴性一般认为，心肌损伤发生后6h内就出现增高的标志物为早期标志物（如肌红蛋白），6h后出现增高的标志物为晚期标志物（如cTn）。由于cTn特异性高，其增高表明已经存在心肌损伤、坏死，被认为是确定标志物。肌红蛋白是目前公认的较好的早期心肌损伤标志物，在发病后2小时即可出现异常增高。但肌红蛋白的心脏特异性不高。肾功能障碍、骨骼肌损伤、外伤或其他疾病均可能引起肌红蛋白异常增高。虽然肌红蛋白诊断特异性不高，但由于灵敏度高，检测阴性结果可用于早期除外AMI诊断。研究中的其它新标志物缺血修饰白蛋白（IMA）可能是评价心肌缺血的较好的标志物，检测出早期心肌缺血的临床灵敏度较高，但其临床特异性还需更多的临床研究证实。髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）等在评价心肌缺血和ACS危险分层方面显示较好的价值，但其临床特异性还需更多的临床研究证实。心脏标志物用于ACS危险分层应在综合症状、物理检查、心电图发现和心脏标志物检测结果的基础上对疑似ACS患者进行早期危险分层。1.cTn是较理想的危险分层标志物。对所有ECG检查无ST段抬高、临床疑似ACS的患者应进行cTn的测定。如果测定结果超过参考范围上限（第99百分位值）时，应考虑有发生猝死和其他心脏事件的危险。此类患者在来院就诊时及随后的观察中应进行系列的采血，检测cTn。对大多数患者，如就诊时检测为阴性，则应于6～9h和12～24h内再采血检测cTn。2.检测B型尿钠肽或B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）或B型氨基端尿钠肽原或B型氨基端利钠肽原（N-terminalpronatriureticpeptide，NT-proBNP）可用于对ECG检查无ST段抬高、临床疑似ACS的患者的危险分层。3.高敏感法检测C反应蛋白（hs-CRP）也可用于疑似ACS患者的危险分层。临床治疗降低hs-CRP能否减少心脏事件发生尚无定论。IncidenceofDeathorMIinACSPatients190.31962361750510152025DeathorMI(%)Study1Study2Study3Study4TnIPosTnINegBaselinelevelsoftroponinhavebeenshowntopredicttheriskofadversecardiaceventsinpatientswithnon-STelevationACSFrom:NEJM1997;337:1648(Study1);JACC1998;32:8(Study2);Circulation1997;95:2053(Study3);AmJCardiol2002;89:1035(Study4).了解心脏功能的标志物BNP&NT-proBNP心脏不仅具有泵血功能，还具有内分泌功能。1988年在猪脑中发现具有利钠排尿作用的肽类物质，称为脑利钠肽(brainnatriureticpeptide，BNP)，但研究很快发现这种肽的主要合成和分泌部位在心室，遂改称为B型利钠肽(B-typenatriureticpeptide，BNP)。近年发现，BNP检测可作为心功能评估客观指标，已获美国FDA批准和全球广泛认可，从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上，发挥重要作用，亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中，BNP活性最强。刺激BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。BNP的合成、分泌调节主要在基因表达水平，适当的刺激可使这一基因水平迅速表达。首先合成134个氨基酸的前激素原，随后脱去一个24个氨基酸的信号肽，形成相应的激素原，经心肌细胞中膜结合蛋白酶作用，裂解成含76个氨基酸的氨基端片段(氨基端B型利钠肽原，NT-proBNP)和32个氨基酸的有生物活性的羧基端片段(BNP)，两者等摩尔分泌到血循环。NT-proBNP的生物半衰期约1～2h，而BNP仅约20min。BNP标本在体外保存稳定性较差(室温或4℃可稳定约4h)，加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂可减少降解，延长稳定保存时间。NT-proBNP在体外较稳定。BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义辅助诊断CHF和心功能分级，以及疗效评估。心衰的风险分级和预后评估：BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值，远高于其他任何临床体征，并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。呼吸困难的鉴别诊断：检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。心力衰竭时心脏标志物的应用建议检测BNP或NT-proBNP是诊断心力衰竭的重要依据之一。对临床表现为呼吸困难的患者，检测BNP或NT-proBNP有助于心源性和非心源性呼吸困难的鉴别诊断。BNP或NT-proBNP增高不等于都是心力衰竭；BNP或NT-proBNP不高特别有助于排除左心收缩功能不全的诊断。BNP或NT-proBNP在舒张期心功能不全中的应用价值有待进一步证实。BNP或NT-proBNP的临床应用并不能替代目前常用的超声心动图以及左室射血分数等临床检查。BNP或NT-proBNP对心脏疾病诊治的临床应用价值相似，没有必要同时检测。在对ACS或HF患者进行危险分层和预后估计时，BNP或NT-proBNP可提供有临床价值的信息。目前不建议将BNP或NT-proBNP用于普通人群筛查，以发现是否存在心功能不全。BNP或NT-proBNP在预后评价和治疗指导等方面的应用仍需更多的临床实验证据支持。BNP或NT-proBNP的生物变异约为100%。在解释治疗后BNP或NT-proBNP测定值的变化时应考虑生物变异因素。许多因素（如：肥胖；肾小球滤过功能；甲状腺功能；应用雌性激素；等）可影响BNP或NT-proBNP的水平，应分别建立上述人群无HF时的参考范围。心血管炎症疾病的标志物动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：激活补体系统；增加分子间黏附作用；增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；刺激NO的生成；增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。因此，C反应蛋白（C-reactionprotein,CRP）是心血管炎症较重要的标志物。个体的CRP基础水平和未来心血管病的发病关系密切。CRP水平与一些传统用于评估心血管疾病危险性的指标（如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等）没有直接关系。CRP可能是比LDL-ch更有效的独立的心血管疾病预测指标，可以增加血脂检查、代谢综合征和Framingham危险评分的预后价值。hs-CRP在心血管疾病中的应用建议1.由于健康人体内的CRP水平通常＜3mg/L，因此，筛查一定要使用高敏感的检测方法（highsensitiveCRP，hs-CRP），即检测方法应具有能准确检测到≤0.3mg/L的CRP的能力。2.一般认为，用于心血管疾病危险性评估时，hs-CRP＜1.0mg/L为低危险性；1.0～3.0mg/L为中度危险性，＞3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP＞10mg/L，这表明可能存在其他炎症，应在其他炎症控制以后重新采集标本检测。由于hs-CRP和血脂一样，都是心血管疾病的危险因素，因此，检测方式可以参照血脂的要求。3.检测hs-CRP建议应进行两次（最好间隔两周），取平均值作为观测的基础。心脏标志物的联合应用许多心脏标志物不仅在心肌损伤时出现异常，而且在HF等其他心脏疾病时也出现异常，即某一心脏标志物并不仅仅在某一心脏疾病状态时才有异常变化，而一种心脏疾病状态时常常几种心脏标志物先后都有异常变化，并且分别从不同侧面反映了心脏组织损伤或功能改变的情况。心脏标志物合理的联合应用有助于早期发现心脏疾病（ACS、HF等）的患者，有助于使病人得到早期诊断和早期治疗，有助于监测病情，有助于估计