核苷(酸)类似物耐药与肝癌、肝衰竭的关系

1乙肝病毒耐药导致的两个较严重临床结局——肝癌与肝衰竭南通大学附属医院汤伟教授2耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：预防疾病进展延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg血清转化ALT正常化长期管理中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍13耐药是实现慢乙肝长期治疗目标的障碍最终目标：预防疾病进展延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转化HBeAg血清转化ALT正常化长期管理耐药中国和欧美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是达成慢乙肝最终治疗目标的关键手段耐药是口服抗病毒药物实现长期治疗目标的障碍14乙型肝炎病毒耐药的后果HBeAg血清转换率降低组织学进展肝炎发作1年35%4年75%移植后复发肝衰竭肝脏失代偿4年0-2%4年6%肝癌乙肝病毒耐药FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–1026.25HBV耐药与肝癌36可能与肝癌相关乙肝病毒突变位点1762T/1764A突变耐药突变A181TM204IPre-S缺失G1896A突变s截短突变1.KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]2.YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.3.HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.4.LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.自然发生的突变体药物相关的突变体471.KamiliS.etal.Hepatology2009；49:1483-14912.LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy2010;15:451-46199226QMGLPLVPDYTTCI/LTST/VGCTK/R137139147149-s-s-107Loop1of‘a’determinantLoop2of‘a’determinantPGS/TS/TK/RPT/MT/I/AP/CA/VGQCN/TSMF/YPSCCS/TNKPDGCIPISPCWASA/GF/LF/YLWSWAVRFSS/LWMM/IS/T-s-s-138-s-s-CIA/VE172Stop173F164D161LL176V196L/S/Stop195M194F124121-s-s-L120LMV/L-dTADV/TFVETVW99226QMGLPLVPDYTTCI/LTST/VGCTK/R137139147149-s-s-107Loop1of‘a’determinantLoop2of‘a’determinantPGS/TS/TK/RPT/MT/I/AP/CA/VGQCN/TSMF/YPSCCS/TNKPDGCIPISPCWASA/GF/LF/YLWSWAVRFSS/LWMM/IS/T-s-s-138-s-s-CIA/VEE172Stop173F164D161LL176V196L/S/Stop195M195M194F124121-s-s-L120LMV/L-dTADV/TFVETVWW选择性HBsAg突变的产生各种核苷（酸）类似物的选择性HBsAg突变位点8前C区、BCP区、前S缺失突变与HCC发生率相关前C区突变、BCP区突变、前S缺失突变均与更高的HCC发生率显著相关•56例慢性HBV病毒携带者及112例HBV相关HCC患者病毒学分析•前C区G1896A突变（P=0.013）、BCP区突变（A1762T,G1764A）（P0.001）、前S缺失突变（P0.001）均与更高的HCC发生率显著相关KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]59乙肝相关HCC患者无疾病存活率和总存活率与BCP突变相关无疾病存活总生存率无BCP突变（n=75）BCP突变（n=103）无BCP突变（n=75）BCP突变（n=103）无疾病存活情况总存活情况•185例接受乙肝相关HCC切除术患者的肝脏非肿瘤组织样本平均83个月平均40.6个月平均127.9个月平均96.5个月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.610乙肝相关HCC患者无疾病存活率和总存活率与前s小缺失显著相关无疾病存活情况总存活情况无疾病存活总生存率前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均13.1个月前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均47.3个月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.7118.8%5.6%0246810挽救治疗无应答挽救治疗有应答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐药导致HCC发生风险增加即使有效挽救治疗也难以降低风险•耐药患者HCC发生率显著高于NA初治患者•且即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者11发生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001发生HCC的患者比例(%)8128.8%5.6%0246810挽救治疗无应答挽救治疗有应答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐药导致HCC发生风险增加即使有效挽救治疗也难以降低风险•耐药患者HCC发生率显著高于NA初治患者•且即使应用挽救治疗且达到病毒学应答，HCC发生率仍然显著高于其他药物初治持续有效者12发生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001发生HCC的患者比例(%)8P=0.00313rtA181T突变患者肝癌发生率增高对123名拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的血清样本进行病毒学分析累积HCC发生率rtA181T突变（n=10）随访（月）无rtA181T突变（n=113）YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.914YIDD突变与肝癌发生显著相关•247例HBV突变的LAM耐药患者，随访HCC发生情况•18例（7.3%）患者发生HCC•其中13例为YIDD突变患者（72%），YIDD突变患者HCC发生率显著高于YVDD突变患者（P=0.035）及YVDD+YIDD共同突变患者（P=0.003）多变量分析YIDD突变为HCC的独立危险因素HCC发生率（%）时间（年）*P=0.035;**P=0.003HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.1015•1例39岁晚期肝癌男性,HBeAg阳性，HBVDNA=9×105cps/mL•核苷酸序列分析：rtA181T/sw172突变•但患者从未接受LAM或ADV治疗1234rtA181T/sW172*突变存在潜在致癌性•5只小鼠中，4只发生肿瘤•肿瘤发生实验进一步提示rtA181T/sw172*突变有潜在的致癌性LaiMW,YehCT.AntivirTher.2008;13:875-879.肿瘤发生实验1116LAM治疗后发展为HCC的患者出现HBVS截短突变体LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.肿瘤发生实验•截断基因子多接近氨基端（密码子13、15、21）及羧基端（密码子156、163、172）•注射表达sL21、sW156、sW172突变的NIH3T3细胞的裸鼠发生肿瘤情况分别为3/5、4/5、及5/5S截短突变体见于接受LAM治疗的HCC患者1217rtM204I/sW196*的潜在致癌性研究目的：评估rtM204I/sW196*的潜在致癌性研究结果：rtM204I/sW196*转染NIH3T3细胞•在软琼脂中的集落形成明显增多•细胞增殖能力更强•喜树碱诱导凋亡减少•裸鼠肿瘤发生显著多于对照组LaiMW,etal.HepatolInt.2012;6:26.PS05-03.2012APASL.1318小结自然发生的突变体可能与HCC发生相关耐药导致的rtA181T/sW172*及rtM204I/sW196*变异存在潜在的致癌性，可能与HCC的发生相关1419HBV耐药与急性肝炎发作和肝衰竭15207/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT2xULN肝脏失代偿患者比例（%）耐药可导致治疗过程中病毒反弹Fungetal.JHepatol2005;43:937–43•对ADV治疗应答不理想或出现病毒学突破的患者•其中8例男性患者出现rtA181V/T或rtN236T突变反弹（HBVDNA）5log10拷贝/mL1621肝炎爆发的患者比例（%）未检测到拉米夫定耐药突变持续时间（年）患者数LAM长期治疗耐药患者肝炎发作与耐药持续时间之间的关系LokASFetal.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.LAM长期治疗耐药的HBeAg阳性代偿期CHB患者1722YMDD突变对临床终点的影响出现临床终点的患者比例CP评分升高≥2分*临床终点定义为：第一次出现CP评分升高≥2分、自发细菌性腹膜炎合并败血症、肾功能不全、胃出血或食道静脉曲张、HCC、或肝病相关死亡•651例CHB患者随机接受LAM或安慰剂治疗•YMDD突变患者CP评分升高的风险显著高于无YMDD患者（P0.001）n=221n=209n=214P0.001LiawYF,etal.2004;351;1521-1531.1823文献:HBV耐药突变引起致命的肝功能衰竭——入院后第10天患者死亡WorldJGastroenterol.2004KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.2024小结•HBV耐药与肝炎发作及临床终点密切相关21ClicktoeditMastertitlestyle•ClicktoeditMastertextstyles–Secondlevel•Thirdlevel–Fourthlevel»Fifthlevel25信心之旅一路同行核苷(酸)类药物ETV或LAM治疗慢性乙肝或肝硬化患者的长期预后和肝癌发生情况KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-41622ClicktoeditMastertitlestyle•ClicktoeditMastertextstyles–Secondlevel•Thirdlevel–Fourthlevel»Fifthlevel26信心之旅一路同行研究设计•研究目的–评价CHB和肝硬化患者接受ETV或LAM治疗后的长期预后及肝癌发生情况•研究方法–实验设计：核苷类药物治疗CHB和肝硬化患者的前瞻性开放队列研究，使用LAM100mg/天或ETV0.5mg/天治疗。如发生LAM耐药，加用ADV10mg/天或换用ETV1.0mg/天；如发生ETV耐药，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治疗。–研究人群：共入选256名以前未接受核苷类药物治疗的患者（CHB194名、肝硬化62名），患者无并发症，既往无HCC病史。ETV组129名，LVD组127名。–随访：随访时间中位数为4.25年。患者每个月随访一次，并检查白蛋白、总胆红素、AST、ALT、PT%、Plt、HBeAg、HBeAb、血清HBVDNA。–HCC监测和诊断：患者每月轮流检查AFP、DCP，CHB患者每6个月肝硬化患者每3个月做一次超声、CT和MRI检查。如果AFP或DCP升高，每月做一次影像检查–治疗终点主要终点：HC