重症肌无力的诊疗实践

重症肌无力的诊疗实践华山医院神经内科赵重波[e-mail]2009.10.30诊断理论篇•美洲土著红蕃酋长，死于1664年•可能是文献中第一个MG病例，但由非医学人员记录易疲劳肌肉无力眼睑下垂“Myasthenia”来源于希腊文，意为“肌肉无力”“Gravis”来源于拉丁文，意为“严重的”MG与文学作品主人公在MG病危状态穿越到古代主人公的爱情因MG的病情愈显凄美定义•三个层面–病变部位骨骼肌神经肌肉接头–发病机制自身免疫–临床表现波动性全身肌肉无力，疲劳后加重，休息后改善随波逐流临床表现•全身骨骼肌均可受累，眼外肌受累昀为多见•症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重•可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐步累及其它肌群•四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为主•严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难•晚期病人可出现肌萎缩有诊断意义的临床现象•交替性眼睑下垂•新斯的明试验•疲劳试验•冰冷试验•晨轻暮重•中枢补偿现象•Cogan’s征•下睑抽动征•眼睑下垂伴“分离性”眼外肌麻痹钟面法记录上睑位置实验室检查•70%-80%的全身型MG病人血清抗体阳性，我国儿童型MG病人大多阴性•部分抗体阴性成年病人中可测到MuSK抗体•伴胸腺瘤病者可测到Titin、Raynodin抗体•合并甲状腺机能亢进者可有T3，T4增高，TSH降低•胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)肌电图3HZ低频重复刺激后，电位衰减10%以上，单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞重复电刺激3Hz低频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减10%10Hz高频重复电刺激可见被检肌CMAP波幅衰减30%，部分病人可出现CMAP波幅递增达40%AChR抗体•结合抗体–放射免疫法测定，ELISA方法检测–特异性高99%，敏感性高90%•调节抗体–表达胚胎AChR的人体细胞进行测定–检测困难–特异性高99%，敏感性低50%•封闭抗体–放射免疫法测定–特异性高99%，敏感性低57%检查眼肌型MG全身型MG敏感性特异性敏感性特异性AChR抗体29–61%99%84%99.8%RNS15–44%89–100%95%78–100%单纤维肌电图93–100%89–100%87%96%几种检查的可信度当病人AChR抗体阳性时，是否能诊断MG？放免法，可以考虑！ELISA法，bigNO！MG诊断步骤病人初诊表现为波动性肌无力，易疲劳疲劳试验（+）和或新斯的明试验阳性临床诊断重症肌无力低频、高频重复电刺激是否诊断中应注意的问题•国内AChR抗体的检测仅作为参考，确诊主要依据临床和电生理的科学整合分析•眼肌型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验和新斯的明试验，电生理往往帮助不大•全身型MG的诊断主要依据临床、疲劳试验、新斯的明试验，确诊需要电生理的支持•重复电刺激需要低频＋高频一起做•胸腺异常不能作为诊断MG的必要条件鉴别诊断全身型MG1.其他神经肌肉接头疾病-Lambert-Eaton综合征-先天性肌无力综合征-神经毒素中毒，如肉毒素、蛇毒2.特发性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎-格林-巴利综合征-Miller-Fisher综合征-CIDP3.其他肌病，如特发炎症性肌病、代谢性肌病和肌营养不良症4.神经症延髓肌型MG1.脑干卒中2.运动神经元病3.多颅神经病变眼肌型MG1.眼睑痉挛症2.动眼神经麻痹3.线粒体肌病，如KSS4.眼咽型肌营养不良症5.甲亢性眼病6.脑干病变7.其他原因的睑下垂MG病人首诊需开具的检查•新斯的明试验•AChR抗体•甲状腺功能•重复电刺激（低频＋高频）•胸腺CT平扫诊断实践篇病例1•女性，23岁•以“右眼睑下垂伴视物成双3周”就诊，病程中似有“晨轻暮重”现象，院外新斯的明试验（）•PE：右眼睑下垂，右侧瞳孔5mm，对光反应消失，眼球活动录像。此病人需要考虑MG吗？MG不会影响瞳孔！病例2•女性，8岁•以“右眼睑下垂伴视物成双2周”就诊，病情有波动，晨轻暮重•1年前有左眼睑不明原因下垂，未予特殊处理2周后自愈此病人诊断MG还需进一步检查吗？交替性睑下垂是MG昀具特征的表现！病例3•女性，64岁•以“右眼睑下垂3月”就诊，病情有波动，晨轻暮重•PE:右眼睑下垂，疲劳试验录像•血清AChR抗体(-)，低频重复电刺激（-）是否能诊断MG？疲劳试验是诊断MG重要临床依据！病例4•男性，63岁•以“双眼皮沉重伴睁开困难3月余”就诊，似有晨轻暮重现象•PE:双眼睑略下垂，平视时录像是否能诊断MG？眼睑痉挛是昀易与眼肌型MG混淆的疾病！病例5•男性，35岁•以“双眼睑下垂伴视物成双1月余”就诊，症状有波动，晨轻暮重•PE:双侧眼睑下垂，右侧明显，冰冷试验录像是否能诊断MG？冰冷试验也是诊断MG重要临床依据！病例6•男性，57岁•以“左眼睑下垂伴左眼球活动不灵活1周余”就诊，症状波动不明显•PE:左侧眼睑完全下垂，眼球活动录像眼肌麻痹符合单一神经支配时需考虑其他疾病可能！是否能诊断MG？病例7•女性，41岁•以“双眼睑睁不开伴口下颌多动2月余”就诊，症状有波动，晨轻暮重•PE:双侧眼睑下垂，双眼各向活动好，口部有多动，平视时录像是否能诊断MG？有时，病人随访是硬道理！病例8•女性，28岁•以“进行性双侧眼睑下垂伴眼球活动不灵活10余年”就诊，病情波动不明显•PE:双眼睑明显下垂，眼球固定，四肢近端肌力4，疲劳试验(+)•新斯的明试验(－)•低频重复电刺激(-)病程长，病情无任何波动者要高度怀疑CPEO！病例9•男性，35岁•以“波动性四肢近端无力1年”就诊，有晨轻暮重•PE:颅神经(-)，四肢近端肌力3，疲劳试验•新斯的明试验是否能诊断MG？显著的疲劳试验和新斯的明试验是临床诊断MG的重要依据！病例10•女性，35岁•以“四肢乏力6月余”就诊，似有晨轻暮重现象，诉疲劳后有加重•PE:颅神经(-)，四肢近端肌力4+，疲劳试验(+)•新斯的明试验(+)，阿托品试验(+)•AChR抗体(+),低、高频重复电刺激(-)是否能诊断MG？重复电刺激是诊断全身型MG的必要依据！病例11•女性，56岁•以“进行性四肢无力伴吞咽费力2年余”就诊，有晨轻暮重现象，疲劳后有加重•PE:双眼睑下垂，眼球活动好，构音不清，舌肌顶颊3，四肢近端肌力4，疲劳试验(+)•新斯的明试验(+)•低频重复电刺激(＋)，高频重复电刺激（＋）是否能诊断MG？重复电刺激需要低频＋高频！治疗理论篇治疗•治疗方案部分为经验性，部分有循证医学证据•治疗目标必须个体化•成功的治疗需要严密的临床监测和长期随访重症肌无力的治疗•对症治疗：胆碱酯酶抑制剂•免疫抑制治疗–糖皮质激素–硫唑嘌呤–环磷酰胺–环孢霉素–他克莫司–霉酚酸酯•免疫调节治疗–丙种球蛋白–血浆置换•胸腺切除术各种治疗的起效时间治疗方法起效时间吡啶斯的明30-45min血浆置换1-14天静脉丙球1-4周强的松2-8周硫唑嘌呤3-18月环孢霉素2-6月霉酚酸酯2-6月抗胆碱脂酶药物•属对症治疗，没有固定治疗剂量•不同肌群对其反应不一，疗效逐渐下降•用药采用“滴定法”，以在昀小剂量水平获得昀大疗效•常用药：1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改善肌无力症状时，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg3-4次/日免疫治疗前注意事项•早诊断、早治疗；足量、足疗程•定期评估，若治疗无效或出现不可耐受的副反应，尽快停用•病人对药物反应有个体差异，梯队治疗•免疫治疗的空间取决于病人的病情波动，波动越大，效果越明显•治疗决策需顾及医学、社会等多方面因素免疫抑制剂证据级别推荐糖皮质激素II级一线治疗，但不宜长期应用硫唑嘌呤I级一线长期治疗环孢霉素I级三线治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者环磷酰胺II级二线治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者甲氨喋呤无二线长期治疗，用于对硫唑嘌呤无效者霉酚酸酯无三线长期治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者他克莫司I级三线长期治疗，对其他免疫抑制剂无效或不能耐受者常用免疫抑制剂的循证医学证据糖皮质激素•原理：多重途径抑制免疫系统•优点：–大多数病人可迅速改善症状（75%）–减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率–用药方案相对单一•缺点：–激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松，继发感染–初次使用后病情加重，需告知病人及家属–需缓慢调整剂量糖皮质激素•递增法10-20mgQd每1-2周增加10mg继续增加到病情改善或1-1.5mg/kg适应症：适合门诊病人•递减法甲强龙500mgQdx5240mgQdx5改用强的松1-1.5mg/kg口服适应症：全身型住院病人；危象，已做气管切开；有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征;难治性眼肌型病人糖皮质激素•减量步骤–有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后持续8-12周后逐步减量–减量后的症状反复需1-2周才能有所反映，因而主张每2周减5mg，当减至20mg/天后改为每3月减5mg，至10mg/天后维持应用硫唑嘌呤•治疗原理–烷基化衍生物，阻断核酸合成–干扰T、B细胞增殖•副作用–白细胞减少、血小板减少–胃肠道不适–肝功能损害•治疗剂量–2-3mg/kg，一般予50mgbid口服–需要监测血常规、肝肾功能•注意事项–昀初4周内需每周查血常规，以后每月查1次，1年后每3月查1次–若WBC4000，需要减量；若WBC3000，需要立即停药环磷酰胺•治疗原理–迅速杀死淋巴细胞和定型的造血祖细胞–促进干细胞增殖，重启免疫系统–诱导对致病抗原的耐受•副作用–粒细胞减少、胃肠道不适、出血性膀胱炎、机会性感染、脱发、肝肾功能损害–粒细胞减少多于启用CTX5-9天后出现，13-18天后恢复正常•治疗剂量–免疫系统“重启”法：50mg/kgX4天（非常危险的治疗方法）*–静脉团注法：0.5-2g/m2**，每月1次，总量6-8g–主要监测血、尿常规和肝肾功能*DrachmanDB,etal.AnnNeurol.2003**DeFeoLC,etal.MuscNerve.2002•治疗原理–抑制神经钙调蛋白–减少T细胞IL-2的表达水平–抑制Th细胞•副作用–肝肾功能损害、高血压、胃肠道不适、肌痛–多毛、牙龈增生–恶性肿瘤•治疗剂量–5mg/kg，分2-3次/天–维持血药浓度至75-150ng/mL–用药期间主要监测肾功能和血压环孢霉素他克莫司•治疗原理–抑制神经钙调蛋白–减少T细胞IL-2的表达水平–抑制Th细胞–免疫抑制作用是环孢霉素的10-100倍•副作用–高血糖、高血压、高血钾、淋巴细胞减少–肝肾功能损害、胃肠道不适–有报道治疗4-6月后恶性肿瘤的发生率为4%•治疗剂量–3mg/d，分2次服用–浓度维持在5-10ng/ml–主要监测血糖、肾功能、电解质和血常规本院牵头临床试验FK-506治疗后MMT评分变化肌力评分总评分24.9518.2316.4914.3713.2111.1910.00051015202530基线第4周第8周第12周第16周第20周第24周酶酚酸酯（MM）•治疗原理–阻断嘌呤合成–抑制淋巴细胞增殖•副作用：少见•治疗剂量–起始500mg/d，逐渐加至1gbid–需要监测血常规•注意事项–是否治疗MG有效存有争议丙种球蛋白•治疗原理–抑制细胞因子和补体–中和自身抗体–阻断致敏T细胞对自身抗原的识别–通过封闭Fc受体和Ig受体阻断巨噬细胞和B细胞的活化•副作用–发热、皮肤网状青斑等输液反应•治疗剂量–400mg/kg,iv每日一次，5次为一疗程，一个月后可半量重复一次丙种球蛋白•注意事项–注射丙球72小时后IgG浓度降低50%–治疗21-28天后IgG水平恢复治疗前水平–有研究表明1g/kg和2g/kg的疗效无区别*–对OMG疗效欠佳•具体使用方法–静滴滴前予地塞米松5mg静推–头30分钟内滴速控制为0.01-0.02ml/kg/分钟（按60kg算，约为10－20滴/分钟）–若病人无不适，速度可增大到0.04ml/kg/分钟（按60kg算，约为40滴/分钟）–若出现副作