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第七章.特殊人群的药物治疗第一节.妊娠和哺乳期妇女用药一.妊娠期药动学特点二.妊娠期临床用药三.哺乳期临床用药一.妊娠期药动学特点（一）药物在妊娠母体内药动学（二）药物在胎儿体内过程（一）药物在妊娠母体内药动学在妊娠期，母体的生理学发生多种变化，这些变化对母体药动学有明显影响，因此，对治疗范围窄的药物，应监测血浆药物浓度。1药物吸收因孕激素影响胃的排空和延缓肠蠕动，胃酸分泌在妊娠早期可减少40%，晚期分泌增多，所以妊娠期药物在胃肠道吸收较正常减慢。2药物分布尽管正常妊娠期白蛋白生成速度加快，由于血浆容积也增加50%，为此血浆白蛋白浓度降低，表现生理性血浆蛋白低下。又因妊娠期学多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，更促使药物蛋白结合率下降，游离药物增多，主要表现为血浆蛋白结合率高的药物受影响大，孕妇用药后不仅可能是要效增强，还可能经胎盘影响胎儿。3药物消除妊娠期肝血流量增加，孕激素浓度增高，可引起肝脏微粒体药物代谢酶活性增加，故妊娠期需增加用药量的有苯妥因那、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平等。妊娠期因有效心输出量增加，有效肾血流量增加25%~50%，肾小球滤过率增加30%~50%，肌酐清除率也有所增加。当肾小管重吸收功能不变时，主要经肾清除的急性药物或其活性代谢物均有所增加。（二）药物在胎儿体内过程1药物吸收胎盘主要由叶状绒毛膜构成，绒毛上皮将母血与胎儿分开称胎盘屏障。绒毛膜是胎盘主要功能部分，起着物质交换和分泌某些内分泌素的作用，是胎盘循环的部位。一些药物由胎盘经脐静脉血转运，所以在未进入胎儿全身循环前，一大部分药物需经过肝脏，因此也存在首过效应。2药物分布胎儿肝、脑器官相对较大，血流量较多。药物进入脐静脉后约60%~80%的血流进入肝脏，故肝内药物分布较多，胎儿血脑屏障发育不全，药物易进入中枢神经系统。3药物代谢在几乎所有的发育阶段，胎儿都能代谢药物，代谢主要在肝脏，其它组织如胎盘、肾上腺、肾和肺也含代谢药物的酶。由于胎儿肝肾器官功能尚未完善，对药物消除功能明显与成人不同。胎儿的药酶功能尚未完善，一般仅为成人肝脏活性的30%~60%。胎儿进行药物消除的主要方式是使药物或其代谢物经胎盘返运回母体，由母体消除。4药物排泄胎儿的肾小球滤过率甚低，肾排泄药物功能极差。5胎儿对药物的反应性不同发展阶段的胎儿对药物敏感性区别较大。二.妊娠期临床用药（一）妊娠期用药的临床评价（二）妊娠期用药的基本规则（三）孕妇慎用的治疗药物（一）妊娠期用药的临床评价目前已知有仅百种临床所用的药物有致畸作用，一般发生在孕期开始三个月内。P88表8-2仅列出部分有致畸作用的药物和化学物质，这些可作为环境性致畸物。美国食品药品管理局自1975年开始根据药物对怀孕、生育的影响，就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，分别用A、B、C、D、X五个字母表示其分类，每一类具体含义见P88表8-3。（二）妊娠期用药的基本规则妊娠期用药需有明确指征。应采用疗效肯定、不良反应小且已清楚的老药，避免使用尚难确定有无不良反应的新药，小剂量有效的应避免用大剂量，单药有效的应避免联合用药。（三）孕妇慎用的治疗药物抗感染药物作用于心血管系统的药物作用于神经系统的药物抗组胺药降糖药止吐药性激素类药产科用药1抗感染药物抗菌药是妊娠期间最常用的药物，抗菌治疗学的一般性原则同样适用于妊娠期。2作用于心血管系统的药物抗高血压药：妊娠妇女中5%~10%并发高血压或子痫，常用的药物有①α受体阻断剂多属C类，②β受体阻断剂多属C类③中枢作用的降压药属B类，④血管扩张药属C类，⑤钙拮抗剂属C类，⑥利尿降压药属C类，⑦血管紧张素转换酶抑制剂属C类或D类。抗心律失常药和强心苷：妊娠期间发生孕妇和胎儿心律失常应进行药物治疗，常用药物有①地高辛属C类，②奎尼丁属C类，③普鲁卡因胺属C类，④利多卡因属B类，⑤维拉帕米属C类，⑥胺碘酮属D类。抗凝血药和溶栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓栓塞是一种主要并发症，常用药物有：①香豆素类属X类，②肝素属C类。3作用于神经系统阿片类镇痛药、解热镇痛药、麻醉药、抗癫痫药、苯二氮卓类、抗胆碱药。4抗组胺药茶苯海明、氯苯那敏、多西拉敏、西替利嗪属B类。苯海拉明、溴苯那敏、氯马斯汀、阿司咪唑、特非那定属C类。5降糖药胰岛素属B类。口服降糖药磺酰脲类、双胍类禁用。6抗感染药（1）妊娠期间可安全使用的抗菌药物：①青霉素类是最为安全的抗菌药。②头孢菌素较难通过胎盘。③红霉素是妊娠期支原体感染治疗的重要药物，对婴儿没有治疗作用。④克林霉素常用与治疗分娩期耐药的厌氧菌感染。（2）妊娠期间慎用和禁用的抗菌药物：①氨基苷类除庆大霉素属C类，其余都属D类，使胎儿的耳毒性发生率增加。②四环素属D类，使胎儿骨和牙齿黄染。③氟奎诺酮类属C类，在未成年动物可发生负重关节的关节病。④磺胺类与甲氧苄啶均为叶酸合成抑制剂，在妊娠前三个月应用是出生缺陷明显提高。（3）抗病毒药：阿昔洛韦和齐多夫定属C类。(4)抗真菌药：妊娠期间容易患白色念珠菌性阴道炎，局部应用克霉唑、咪康唑以及全身性应用两性霉素B均未见致畸报道。有证据表明酮康唑、氟康唑、灰黄霉素在动物有致畸和胚胎毒性。7性激素类药妊娠期间雄性激素和雌性激素均不应使用，因可引起男婴女性化、女婴男性化。8产科用药β2受体激动剂：目前用于治疗早产常用药物是利托君，属B类。非选择性环氧酶抑制剂：吲哚美辛用于延长妊娠7~10天是有效的，但存在可能的不良反应，因而应慎用。硝酸甘油：给药方法有静注，贴剂或舌下含片，当用低剂量时对胎儿和孕妇是安全的。三.哺乳期临床用药药物方面母体方面乳儿方面药物方面与药物性质密切相关：药物相对分子量大小、脂溶性、解离度、血浆蛋白结合率等。母体方面主要由母体所用药物的剂量、用药次数及给药途径等因素决定。乳儿方面（一）镇痛药及解热镇痛药（二）镇静催眠药（三）抗癫痫药(四)抗精神病药(五)抗高血压药(六)抗凝药(七)甲状腺激素与抗甲状腺药(八)避孕药（九）抗生素及其它抗菌药（十）其它药物（一）镇痛药及解热镇痛药阿片类镇痛药能在母乳中检出，但含量很低，不足以对婴儿产生影响。阿司匹林和对乙酰氨基酚可用于产后期，保泰松毒性较大，应谨慎使用。（二）镇静催眠药安定类等可进入乳汁中，但浓度很低，故婴儿不可能摄入显著量的药物，但若为早产儿或乳母摄入高浓度的药物则可能产生毒性。（三）抗癫痫药苯妥因、苯巴比妥安定等药物的乳汁与血浆浓度比例均低于0.5，故进入婴儿体内的药物一般无临床意义，扑米酮、乙琥胺的比例则高于0.6，应慎用。(四)抗精神病药锂盐可进入母乳，可经胃肠道完全吸收，对婴儿造成毒性，三环类抗抑郁药进入乳汁中量很少，对婴儿无明显影响，但连续应用，对婴儿有害。(五)抗高血压药大多数抗高血压药在乳汁中含量很低，对婴儿无明显影响(六)抗凝药抗凝药不会进入乳汁，均能安全用于哺乳妇女。(七)甲状腺激素与抗甲状腺药乳汁中的甲状腺素不会对婴儿产生明显影响，丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、放射性碘应预先停止哺乳。(八)避孕药哺乳妇女应用低剂量口服避孕药时未发现明显毒性，但服用过高剂量的避孕药可能对婴儿有毒性。（九）抗生素及其它抗菌药大多数抗生素向乳汁转运很少，因而毒性很低，但氯霉素、克林霉素、磺胺类药物、四环素、异烟肼等对婴儿有明显毒性。（十）其它药物麦角生物碱类可进入乳汁影响婴儿，同时也可抑制乳汁分泌，应避免使用。甲硝唑可大量转运到乳汁，对婴儿血液及神经系统产生毒性，应禁用。第二节小儿用药小儿的生理特点及其对药动学的影响小儿应慎用的治疗药物小儿用药剂量计算法一.小儿的生理特点及其对药动学的影响（一）小儿机体组成特点（二）小儿水盐代谢（三）小儿内分泌与营养利用（四）小儿遗传缺陷（五）小儿神经系统（六）小儿胃肠道（七）小儿肝脏（八）小儿肾脏（一）小儿机体组成特点1脂肪体内脂肪含量多少随年龄增长变化，早产儿脂肪仅1%，足月新生儿为15%，以后随年龄增长逐渐递增到儿童期，可影响药物在体内的分布。2血浆蛋白新生儿血浆蛋白较成人少，血浆药物结合率较低，加上新生儿体内存在许多能与药物竞争血浆蛋白结合点的代谢物质，影响药物与血浆蛋白的结合率，使血中游离药物浓度增加。（二）小儿水盐代谢水盐代谢小儿组成机体的基本成分类同成人，只是组成比例存在明显差异，小儿调节水盐代谢的功能较差，对引起水盐代谢紊乱的药物特别敏感，小儿的钙盐代谢旺盛，也极易受药物影响。（三）小儿内分泌与营养利用内分泌与营养失调小儿的正常发育依赖于内分泌的协调和营养的充分供应、吸收及利用，临床除应关注许多激素及抗激素制剂对内分泌平衡的影响外，还需注意下列一些药物对小儿营养各环节的影响，以免影响身体与智力的正常生长发育。如抗胆碱药、苯丙胺；可致腹泻副作用而影响吸收的药物以活性碳等吸附药，矿物油及抗菌药影响维生素的吸收；影响代谢的如抗叶酸药、苯巴比妥等。（四）小儿遗传缺陷遗传缺陷许多有遗传缺陷的小儿表面看来发育正常，但催某些药物的反应异常，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿服用磺胺类药、抗疟药、砜类抗麻风药、氯丙嗪、维生素C、阿司匹林等可出现溶血反应，溶血会加重本来已有的黄疸。（五）小儿神经系统新生儿神经系统发育不健全，尤其血脑屏障尚不成熟，通透性高，使中枢神经系统易受药物影响。（六）小儿胃肠道新生儿胃黏膜尚未发育，胃酸分泌很少，宜用液体制剂，可避免药物溶解问题。新生儿胃肠蠕动慢，将使口服药物达到治疗学药浓度时间延长，对生物利用度影响不一，新生儿胆汁分泌减少，脂肪消化能力不足。（七）小儿肝脏小儿肝功能尚未发育完善，尤其新生儿肝微粒体酶发育不足，但肝重相对偏大，肝血流量相对增加，微粒体酶易诱导迅速增加活性，一般一月既可达到成人水平。（八）小儿肾脏新生儿肾小球滤过率和肾小管分泌功能发育不全，按体表面积计算分别为成人的30%~40%和20%~30%，药物消除能力较差，尿液PH值较低，多数弱酸性药物经肾消除排泄满，半衰期明显延长。年龄对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响见P94表8-4二.小儿应慎用的治疗药物（一）抗菌药物儿童使用抗菌药的基本原则与成人相同，首次发生药物过敏反应的通常多在幼儿及儿童，且反应严重，应引起重视。（二）抗癫痫药物1抗癫痫药儿童使用苯妥英钠可引起粉刺、牙龈增生与多毛，常见的毒性反应是发作加频，如果此时为检测血药浓度往往认为是剂量不足，再增加剂量则症状更显著，所以儿童较少使用。（三）糖皮质激素皮质激素用于许多儿童病症，如哮喘，特异型湿疹，急性白血病，慢性肠炎，风湿性心肌炎，自发性血小板减少性紫癜，肾上腺生殖器综合征等。儿童在确实需要使用皮质激素是应极为谨慎，应根据疾病、需控制的程度、可接受的副作用的程度等考虑给药的剂量。（四）铁剂儿童贫血的主要原因是缺铁，3个月~3岁的儿童常有营养性缺铁，与其母亲缺铁、失血或婴儿期过多饮用牛奶有关，最好的预防措施是给这些婴儿补铁三个月。（五）镇痛药与解热镇痛药儿童使用阿片类药物可有多种给药方式用于镇痛，如静注、肌注、口服、直肠给药、黏膜给药等。（六）营养补充1蛋白能量营养不良患有慢性疾病的或生活贫困的儿童都有营养不良，治疗的措施有恢复营养，给予正常的食物，可在3周内纠正营养不良，补充维生素，平衡电解质，预防感染等。2生长激素缺乏人生长激素最初用于治疗原发性和继发性的生长激素缺乏症，也可用于治疗身高过矮及一些慢性疾病，宫内发育迟缓及发育不良，尿毒症甚至肥胖。三.小儿用药剂量计算法（一）按小儿体重计算用药剂量：小儿剂量（每日或每次）=药量/kg•次(或日)*估计体重（kg）如患儿没实测体重则可按下列公式估算其净重的kg数：6个月前体重（kg）=3+月龄*0.67~12个月前体重（kg）=3+月龄*0.51岁以上体重（kg）=8+月龄*2（二）知道成人剂量而不知每公斤体重时计算用药剂量：小儿剂量=儿童年龄（岁）/20*成人剂量婴儿剂量=婴儿月龄（月）/150*