抗菌药物概论课件

第一讲抗菌药物概论ThePrincipleofAntibacterialAgent侯桂琴郑州大学药学院内容提要1.抗菌素药物与细菌、机体的关系2.抗菌药物的常用术语3.抗菌药物的作用机制4.细菌耐药性5.抗菌药物合理应用原则一、概述化学治疗(chemotherapy)抗微生物药1.抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。天然、人工半合成二、抗菌药物的常用术语2.抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。3.抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生物的能力抑菌药（bacteriostaticdrugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。如磺胺类、四环素类杀菌药（bactericidaldrugs）是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。4.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以LD50/ED50或LD5/ED95来表示。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。5.抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应6.防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）7.选择突变窗（mutantselectionwindow,MSW）MPC大于MIC，之间为突变选择窗。此理论为有效抑制耐药菌及制定抗菌药物供应策略提供思路和依据。8.首次接触效应（firstexposeeffect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。三、抗菌药物的作用机制细菌结构图1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢细菌细胞壁的结构革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成壁磷壁酸肽聚糖脂磷壁酸阳性菌特有革兰氏阴性菌细胞壁外膜(外壁层）：位于肽聚糖层的外部。脂多糖外膜蛋白磷脂内壁层（周质间隙）：紧贴胞膜,仅由1—2层肽聚糖分子构成。微孔蛋白微孔蛋白脂蛋白磷脂微孔蛋白细胞壁的化学组成革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌细胞壁成分比较革兰氏阳性革兰氏阴性厚度厚15-80nm薄10-15nm肽聚糖多40%-95%少10%-20%脂类少1%-4%多11%-22%磷壁酸有无外膜无有脂蛋白无有脂多糖无有抑制细菌细胞壁的合成N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物环丝氨酸磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓胞浆内胞浆膜细胞膜外影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制细菌蛋白质合成氨基苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类氨基苷类氨基苷类氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类影响蛋白质合成抑制核酸合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓影响叶酸代谢谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶三、细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.预防细菌耐药性的措施1.细菌耐药性产生的原因*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质*人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。2.耐药性的种类*固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。*获得性耐药（acquiredresistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。3.耐药的机制⑴产生灭活酶⑵抗菌药物作用靶位改变⑶改变细菌外膜通透性⑷影响主动流出系统(1)产生灭活酶:①水解酶：如β-内酰胺酶，②合成酶（钝化酶）③其他酶类：(2)抗菌药物作用靶位改变①改变靶蛋白结构②靶蛋白数量的增加③产生新的靶蛋白(3)改变细菌外膜通透性：①细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变②产生新的蛋白质堵塞孔道（4）细菌改变代谢途径如细菌对磺胺药的耐药。（5）影响主动流出系统4.耐药基因的转移方式突变、接合、转化、转导、易位突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。如上述作用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。接合（conjugation）：指在细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基团转移。仅出现在G－菌，尤其是肠道细菌。F＋、F－结合后，F＋可把体内带有耐药基因的质粒注入F－菌中，这个过程称为接合。转化（transformation）：敏感菌将环境中游离的DNA（来自其他细菌），获取后，其表达的蛋白质部分改变而变成耐药菌，这种转移遗传信息的方式称为转化。耐药菌溶解－－释出DNA－－进入敏感菌－－耐药DNA与该菌的DNA重组－－耐药性传播。转导（transduction）：由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。药物耐受基因将此特点传递给后代。易位(translacation)或移位（transposition）通过细菌内遗传元素之间的耐药基因转移，在质粒－质粒间或质粒－染色体间传播的耐药性。由转座子介导，转座子是基因组中一段可移动的DNA序列，可以通过切割、重新整合等一系列过程从基因组的一个位置“跳跃”到另一个位置。5.预防细菌耐药性的措施①应用抗菌药要有严格指征。②足量用药、疗程要适当。③治疗慢性病要联合用药。④不要局部用药。⑤研制新药。四、抗菌药物合理应用1.合理应用原则：①尽早确定病原菌②按适应证选药③适当的剂量与疗程④防止抗菌药的滥用⑤严格控制预防用药⑥合理地联合用药2.抗菌药的联合应用意义：①↑疗效②延迟或↓耐药菌出现③扩大抗菌范围④↓各抗菌药剂量⑤↓各抗菌药不良反应指征：①严重感染②混合感染③病原菌未明的感染④慢性感染⑤为了↓药物毒性反应（如两性霉素B+氟胞嘧啶）⑥药物不易渗入的部位感染，联用抗菌药的效果抗菌药的分类：第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类第Ⅲ类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类第Ⅳ类:慢效抑药药：如磺胺类联合用（体外与动物试验）结果：I+II协同I+III拮抗I+IV无关或相加II+III相加或协同II+IV无关或相加III+IV相加抗菌药物化疗族抗生素与抗菌谱抑菌药与杀菌药抗菌活性与浓度化疗指数可评估关键环节被打断具体机制五方面抑制细菌壁成型胞膜通透性改变抑制蛋白质合成叶酸核酸代谢乱有关本章内容的记忆歌诀：【思考题】1.比较下列概念：①抗菌药与化疗药；②抗菌谱与抗菌活性；③最小抑菌浓度与最小杀菌浓度；④化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性；⑤抗生素后效应。2.阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。3.如何正确地联合应用抗菌药？