抗菌药物的合理应用

1抗菌药物的合理应用2临床合理应用抗菌药物的要求使用抗菌药物的适应症、剂量和疗程必须符合规定，不仅从药物的安全性和敏感性考虑，还应从药物的药效学、药动学、稳定性等多方面考虑，还包括患者依从性、药物经济学等多方面因素。做到安全、有效、经济、适当。3合理应用抗菌药物的原则1、及早确立感染性疾病的病原学诊断；2、熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药动学特点和不良反应；3、按照患者的生理、病理、免疫状态选用；4、选用适当的剂量、给药途径、间隔时间和疗程；5、合理联合应用抗菌药物6、强调综合性治疗措施的重要性。4一、常用抗菌药物分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环菌素类ß内酰胺酶抑制剂抗生素大环内酯类氨基糖苷类四环素类氯霉素类糖肽类合成抗菌药氟喹诺酮类抗菌药物硝基咪唑类硝基呋喃类磺胺类5按作用性质分类繁殖期杀菌剂：β－内酰胺类、喹诺酮类静止期杀菌剂：如氨基甙类、多粘菌素类速效抑菌剂：如四环素类、氯霉素类、大环内脂类等慢速抑菌剂：磺胺类6按药效动力学特点分类1、浓度依赖性并有抗菌后效应：氨基糖甙类、喹诺酮类；2、时间依赖性极短抗菌后效应：β－内酰胺类；3、时间依赖性又有抗菌后效应：大环内酯类，万古霉素；7抗生素的药效学特点抗生素药效学特点预测抗生素疗效因素ß内酰胺类时间依赖性，无抗生素后效应MIC的持续时间氨基糖甙类氟喹诺酮类浓度依赖性，抗生素后效应CMAX/MICAUC/MIC糖肽类时间依赖性，抗生素后效应MIC的持续时间8抗菌药物作用机制1、抑制细菌细胞壁合成：ß内酰胺类抗生素2、增加细胞膜的通透性：如多粘菌素类，多烯类、咪唑类抗真菌药3、抑制细菌蛋白质合成：如大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类作用于50S亚基，四环素类、氨基糖甙类作用于30S亚基影响菌体蛋白质合成4、影响细菌叶酸和核酸代谢：如磺胺类、喹诺酮类、利福平。9细菌的耐药性耐药性（ResistancetoDrug）又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为交叉耐药（CrossResistance），根据程度的不同，又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。10细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变改变代谢途径11临床革兰氏阴性杆菌的耐药1、超广谱-内酰胺酶(ESBLs)2、高产头孢菌素酶(AmpC酶)3、碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶)12超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum-lactamases,ESBLs)由质粒介导的2be类-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素；被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一。ESBLs编码基因在质粒上，易造成在不同菌株中的播散。ESBLs主要由肺克和大肠杆菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。产ESBLs细菌往往多重耐药。其质粒上不仅带有ESBLs编码基因，也常带有氨基糖甙类、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因。13AmpC酶是革兰氏阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢菌素酶,由ampC基因编码。近年来，亦不断在细菌中发现了由质粒介导的与其同源的头孢菌素酶，故将其称为AmpC族酶.大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种(阴沟肠杆菌)、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶，通常这种酶表达水平很低，但在有β-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。AmpC酶14革兰氏阳性球菌的耐药情况MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、MRSCON（耐苯唑西林的凝固酶阴性葡萄球菌）、VISA（金葡菌万古霉素中介株）、VRSA（金葡菌万古霉素耐药株）高耐氨基糖甙类及耐万古霉素的肠球菌耐青霉素的肺炎双球菌15Beta-内酰胺酶抑制剂用抑制剂保护B－内酰胺少受B－内酰胺酶的破坏1963年早有记载：治绿脓杆菌尿道感染：氨苄西林＋氯唑西林(氯唑西林可抑制AmpC酶)羧苄西林问世后少用以后历年有新抑制剂报告,现成功的有克拉维酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦(tazobactam)16B-内酰胺酶抑制剂特点•它高度特异性，只攻击B-内酰胺酶•对人体细胞无毒性•使酶灭活是自杀型、不可逆的•1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物•在低浓度时也有活性17B-内酰胺酶抑制剂弱点B-内酰胺酶抑制剂+广谱B-内酰胺＝保护后者不受酶的破坏，但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付；克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无一例外。在临床30％－50％的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。18常用抗菌药物的特点19一、青霉素类青霉素G类氨基青霉素类耐酶青霉素广谱青霉素（指绿脓杆菌青霉素）青霉素G氨苄青霉素甲氧苯青霉素羧苄青霉素青霉素V羟氢苄青霉素苯唑青霉素替卡西林氨氯西林氟氯西林氧哌嗪青霉素20二.头孢菌素类抗菌作用强，耐青霉素酶临床疗效高，毒性低过敏反应较青霉素类少21第1代头孢菌素对青霉素酶稳定对金葡菌的β-内酰胺酶稳定性优于二、三代，许多G-产生的β-内酰胺酶不稳定对G+作用强于二、三代对铜绿假单胞菌、耐药杆菌、厌氧菌无效某些品种有一定肾毒性主要用于产青霉素酶的金葡菌和某些革兰阴性菌感染。头孢氨苄（4号）头孢唑啉（5号）头孢拉定（6号）头孢羟氨苄22对多数青霉素酶稳定抗菌谱较第1代为广对G-的作用较第1代强，对G+作用较第一代略差对某些肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的抗菌活性差，对厌氧菌有一定活性肾毒性较一代小头孢呋辛：对多数G+菌有较强抗菌作用，对G-菌作用较头孢唑啉强。能通过血脑屏障，为治疗化脓性脑膜炎选用药物。头孢克罗：对G+菌抗菌活性较头孢氨苄强，对大肠、肺炎杆菌，奇异变形杆菌与头孢羟氨苄相仿第2代头孢菌素23对多种青霉素酶及G-产生的β-内酰胺酶稳定对G-的抗菌作用强,G+弱于一、二代某些品种对绿脓杆菌、厌氧菌有效穿透力强、分布广，某些品种的血清半衰期较长基本无肾毒性第3代头孢菌素24第3代头孢菌素：头孢噻肟：对肠杆菌科有极强的抗菌活性，对不动杆菌，绿脓杆菌，厌氧菌无效，对阴沟杆菌，产气肠杆菌较差。头孢三嗪：半衰期较长；易透过血脑屏障。头孢他啶：对绿脓杆菌有高度活性为其特点。对肠杆菌科高敏。对金葡菌作用低于头孢唑啉；对MRSA，肠球菌耐药。头孢哌酮：对绿脓杆菌有较好作用，对β-内酰胺酶稳定差，经胆道排泄。头孢哌酮-舒巴坦：β-内酰胺酶稳定，增强对绿脓杆菌作用。25第4代头孢菌素1、对细菌通透性及组织渗透能力增加。2、抗菌机制独特，除与大肠杆菌PBP1结合外，与PBP3亲和力强，抗菌活性增强。3、对β-内酰胺酶稳定性增加，对产ESBL细菌的抗菌活性较头孢他啶强。4、增强对革兰阳性抗菌作用。5、有较强抗铜绿假单胞菌活性。对大多数厌氧菌有效头孢吡肟头孢吡罗头孢利定26三、头霉素类1.抗菌谱似第2代头孢菌素2.对产ESBL菌有效3.对一些厌氧菌有效头孢美唑：头孢西丁：27四、碳青霉烯类抗生素亚胺培南：抗菌谱广，对多数葡萄球菌属，多种链球菌均敏感对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强对脆弱类杆菌活性很强对嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。美洛培南：抗菌作用增强，不良反应较亚胺培南小在脑膜炎病人脑脊液中可达到有效浓度。用于细菌性脑膜炎疗效优于头孢噻肟。帕尼培南：抗菌作用与亚胺培南相似，对窄嗜假单胞菌耐药。对各种细菌有1~2h的抗生素后效应。28氨曲南：对β-内酰胺酶稳定对G-菌作用强对各种G+菌、厌氧菌耐药不良反应少五、单环类β-内酰胺29六、大环内酯类抗生素主要作用于G+球菌，军团菌、支原体、衣原体细菌对不同品种有不完全交叉耐药性药物不易透过血脑屏障血药浓度低，在组织中浓度较高主要经胆汁排泄，进行肠肝循环不良反应常见为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎30七、氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具有良好抗菌活性某些品种对结核杆菌有作用细菌对不同品种之间有交叉耐药胃肠道吸收差有耳、肾毒性前庭功能失调毒性顺序为：庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素。耳蜗神经损害程度顺序为：庆大霉素妥布霉素阿米卡星卡那霉素奈替米星。31八、喹诺酮类抗菌药物第一代(1962年)奈啶酸仅用于尿路感染。第二代(1970年)吡哌酸可用于尿路、肠道感染。第三代(1980年)氟喹诺酮类可用于各系统感染的治疗。新氟喹诺酮类，如莫西沙星，可用于厌氧菌治疗。影响软骨发育，禁用于16岁以下未成年人。32临床如何选择抗菌药物主要根据1、病变部位2、病原菌的药敏3、病情的轻重33（一)横隔以上的感染：主要为G+球菌，首选青霉素G，严重感染加氨基糖苷类抗生素。金葡菌首选苯唑青霉素，头孢唑啉、头孢美唑MRSA：首选万古霉素一、根据部位341、社区获得性肺炎的初始经验性抗菌治疗1）青壮年、无基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌，肺炎支原体，肺炎衣原体，流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：大环内酯类，青霉素，第1或2代头孢菌素，新喹诺酮类(如左氧氟沙星，司帕沙星等)2）老年人或有基础疾病患者：常见病原体：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，需氧G-杆菌，金黄色葡萄球菌，卡他莫拉菌等。抗菌药物选择：第2代头孢菌素35β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂，或联合大环内酯类；新喹诺酮类(如左氧氟沙星，司帕沙星等)。3、需要住院患者：常见病原体：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，复合菌(包括厌氧菌)，需氧G-杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎衣原体，呼吸道病毒等。抗菌药物选择：(1)第2代头孢菌素单用或联合大环内酯类；(2)头孢噻肟或头孢曲松，单用或联合大环内酯类。(3)新喹诺酮类联合新大环内酯类；(4)青霉素或第1代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖苷类。364、重症患者：常见病原体：肺炎链球菌，需氧G-杆菌，军团菌，肺炎支原体，呼吸道病毒，流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择：(1)大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；(2)具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/β内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，或前两者之一联合大环内酯类。(3)碳青霉烯类。(4)青霉素、头孢过敏者选用新喹诺酮类联合氨基糖苷类。说明：(1)支气管扩张症并发肺炎，铜绿假单胞菌是常见病原体，经验性治疗药物选择应兼顾及此。亦有提倡喹诺酮类联合大环内酯类。(2)疑有吸入因素时应联合甲硝唑或克林霉素，或优先选择氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸。372、医院获得性肺炎(HAP)的初始经验性抗菌治疗轻中症HAP：常见病原体：肠杆菌科细菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，MSSA等。抗菌药物选择：(1)第2，3代头孢菌素(不必包括具有抗假单胞菌活性者)(2)β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(3)青霉素、头孢过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类38重症HAP：常见病原体：铜绿假单胞菌，MRSA，不动杆菌，肠杆菌科细菌，厌氧菌等。39抗菌药物选择：氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一(1)抗假单胞菌β内酰胺类头孢他啶，头孢哌酮，哌拉西林，替卡西林等。(2)广谱β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸，头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他佐巴坦)。(3)碳青霉烯类(如亚胺培南)(4)必要时联合万古霉素(针对M