核苷类药物的合理使用

1核苷类药物的合理使用刘德恭教授北京佑安医院2慢性乙型肝炎治疗目标2009年EASL指南慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险…….2009年AASLD指南慢乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….、实践中，达到这些目标需持续抑制乙型肝炎病毒的复制EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol2009;50:227-42LokA.Hepatology.2009Sep;50(3):661-23美国消化协会乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标持续的HBVDNA抑制组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡或肝移植首要治疗目标最终的治疗目标长期治疗KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.4慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN被批准CHB治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2010国产恩替卡韦国产阿德福韦5主要内容•判断抗病毒药物疗效的概念•影响抗病毒治疗效果的因素•初治患者抗病毒药物的选择•抗病毒治疗效果不佳的处理•乙肝特殊人群的抗病毒治疗•正大天晴肝病药物简要介绍6主要内容•判断抗病毒药物疗效的概念•影响抗病毒治疗效果的因素•初治患者抗病毒药物的选择•抗病毒治疗效果不佳的处理•乙肝特殊人群的抗病毒治疗•正大天晴肝病药物简要介绍7关于应答反应的几种描述——EASL2009原发无应答治疗3个月时，HBVDNA水平较基线降低少于1log10IU/mL完全病毒学应答治疗48周内，HBVDNA降至实时PCR检测不到的水平(10-15IU/mL)部分/不完全病毒学应答(Partial)治疗24或48周时(根据药物作用强度和耐药基因屏障),HBVDNA水平较基线降低1log10IU/mL以上，但实时PCR法仍可检测到病毒突破经证实HBVDNA水平较最低值升高1log10IU/mL以上EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227.8•关于路线图•Keeffe2008路线图•路线图的局限性关于应答反应的几种描述——Keeffe20089•关于路线图•Keeffe2008路线图•路线图的局限性关于应答反应的几种描述——Keeffe200810关于路线图•路线图起源于2007年，由12位资深肝病和病毒学家2006年9月2日在英国伦敦就口服核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎进行讨论和总结•指出在治疗中对血清HBVDNA进行监测的重要性，特别是治疗第12周和24周监测的意义•“早期病毒学应答”可较好预测治疗结果和降低耐药危险•遵循“路线图”，对患者的治疗应答给予相应处理•2008年Keeffe教授修订了路线图11•关于路线图•Keeffe2008路线图•路线图的局限性关于应答反应的几种描述——Keeffe200812慢性乙型肝炎治疗路线图（一）KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周评估原发性无应答24周评估早期疗效预测因素病毒学应答：HBVDNA较基线下降≥10IU/ml原发治疗失败：HBVDNA较基线下降10IU/ml患者依从性良好：加用更强的抗病毒药物患者依从性不佳：督促劝说坚持治疗13慢性乙型肝炎治疗路线图（二）KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周评估原发性无应答24周评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBVDNA阴性部分病毒学应答HBVDNA60到2000IU/mL应答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物14•关于路线图•Keeffe2008路线图•路线图的局限性关于应答反应的几种描述——Keeffe200815线路图的局限性•不适用于普通IFN或PegIFN治疗过程的处理，焦点是对核苷（酸）类似物治疗过程中的早期病毒动力学的处理•是否适用于应用IFN治疗失败后以核苷（酸）类似物进行治疗的患者，目前尚不肯定•未涉及初治治疗方案中包括2种或2种以上抗病毒药物者的监测策略•可能需要根据不同的疾病阶段（如轻度肝病和进展性肝病）进行不同的运用何长伦于乐成《肝脏》2007年第5期16线路图的局限性•尚不肯定在监测基线HBVDNA的同时也考虑其他基线因素是否可改善预测策略的效能•没有考虑HBV基因型•没有考虑接受长期持续免疫抑制治疗者的监测策略•对患者进行监测并非是为了缩短疗程何长伦于乐成《肝脏》2007年第5期17主要内容•判断抗病毒药物疗效的概念•影响抗病毒治疗效果的因素•初治患者抗病毒药物的选择•抗病毒治疗效果不佳的处理•乙肝特殊人群的抗病毒治疗18▪HBV及其基因组的特性▪病毒复制水平▪突变对病毒生存率的影响▪胞核内存在变异株HBVcccDNA?病毒▪抗病毒效果▪药物暴露量▪耐药相关的置换位点及数目药物医生▪选药▪监测与处理▪与病人沟通▪个体差异▪合并其他疾病，尤其是肝病▪抗病毒治疗史患者▪依从性影响疗效的四大因素19病毒因素•不同病毒基因型对药物的反应不同•“天然”耐药株：天然变异？变异株感染？•病毒高载量：同时也反映了宿主对病毒的耐受•HBV前C区变异（e抗原阴性）者对治疗的应答•病毒基因组或基因片断整合至宿主染色体20▪HBV及其基因组的特性▪病毒复制水平▪突变对病毒生存率的影响▪胞核内存在变异株HBVcccDNA?病毒▪抗病毒效果▪药物暴露量▪耐药相关的置换位点及数目药物医生▪选药▪监测与处理▪与病人沟通▪个体差异▪合并其他疾病，尤其是肝病▪抗病毒治疗史患者▪依从性影响疗效的四大因素21药物的因素•药物的抗病毒能力强弱•耐药基因屏障的高低•药物暴露量•其他药物的影响22▪HBV及其基因组的特性▪病毒复制水平▪突变对病毒生存率的影响▪胞核内存在变异株HBVcccDNA?病毒▪抗病毒效果▪药物暴露量▪耐药相关的置换位点及数目药物医生▪选药▪监测与处理▪与病人沟通▪个体差异▪合并其他疾病，尤其是肝病▪抗病毒治疗史患者▪依从性影响疗效的四大因素23患者的因素•个体差异-感染病毒的途径-年龄、性别、体重、病情-初始治疗的时间24患者的因素•合并其他疾病：如合并HIV感染、糖尿病、肾病•合并其他肝病：如合并HCV感染、脂肪肝、酒精肝•不良生活习惯：饮酒、吸烟、过度运动或缺乏运动•依从性不佳：不规则服药、随意加减药、随意停药•经济承受能力受限25▪HBV及其基因组的特性▪病毒复制水平▪突变对病毒生存率的影响▪胞核内存在变异株HBVcccDNA?病毒▪抗病毒效果▪药物暴露量▪耐药相关的置换位点及数目药物医生▪选药▪监测与处理▪与病人沟通▪个体差异▪合并其他疾病，特别是肝病▪抗病毒治疗史患者▪依从性影响疗效的四大因素26医生的因素——初始治疗选药不当•干扰素还是核苷类药物？•选择何种核苷类药物？•为什么？•非医学因素对药物选择的干预和影响27•相关检测技术以及检测的时间点选择不当-检测技术的敏感度-检测技术的准确性-每3个月检查一次？•耐药后的处理-加药？-换药？-加什么？-换什么？-为什么换或加？医生的因素——监测和耐药处理不当28•缺乏告知，超市式“售药”，任患者“选购”-疗效问题-耐药问题-疗程问题-不良反应-更改方案•缺乏经验，忽视《指南》或过度依赖《指南》•忽视患者心理障碍的问题-社会歧视-严重肝病-家庭生活医生的因素——与患者沟通不够29主要内容•判断抗病毒药物疗效的概念•影响抗病毒治疗效果的因素•初治患者抗病毒药物的选择•抗病毒治疗效果不佳的处理•乙肝特殊人群的抗病毒治疗30“良好的开端是成功的一半”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。31对初治患者选择核苷类药物的建议•快速强效抑制病毒•病毒耐药发生率低•安全性好•患者依从性好•价格合适•适当考虑国情：患者经济实力、国产药物32使用ETV和ADV后病毒动力学的模型：ETV快速抑制病毒复制用药天数HBVDNA(log10copies/mL)020406080345678910ADVETV34567891010天出现差异(*95%CI)-0.655(-1.30,-0.01)LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982).ETV与ADV之间的显著差异在用药10天后即显现出来33HBeAg+初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒HBeAg血清转换HBVDNA检测不到ALT正常30%22%12%22%26%21%25%39%21%67%60%74%39%66%48%68%77%69%Marcellinetal.NEnglJMed.2003Laietal.NEnglJMed.2006Hadziyannisetal.NEnglJMed.2003Changetal.NEnglJMed.2006Marcellinetal.NEnglJMed.2004Laietal.NEnglJMed.2007Lauetal.NEnglJMed.2005Marcellinetal.NEnglJMed.200834HBVDNA检测不到ALT正常63%72%51%90%88%92%38%74%72%78%74%77%Marcellinetal.NEnglJMed.2003Laietal.NEnglJMed.2006Hadziyannisetal.NEnglJMed.2003Changetal.NEnglJMed.2006Marcellinetal.NEnglJMed.2004Laietal.NEnglJMed.2007Lauetal.NEnglJMed.2005Marcellinetal.NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治疗1年结果：ETV强效抗病毒351年耐药(%)24周HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(–)LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)GLOBE研究20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%05101520253035404550LOQLOQ–3log3