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续表３ 根据不同的药动学参数值及不同的血浓均数法进行ＳＰＳＳ非线性拟合的效果比较 初始参数值ｋＶｍＫｍ血浓度算术均数ＳＰＳＳ法ＲＳＳｋＶｍＫｍ０．１０．０５５０８．４５８７Ｅ０７０．０４９９３４９９７０．０９９８６９９９５０．００１００４２８５０．１０．０５５０３．１３２５Ｅ１８０．０４９９３５００００．０９９８７００１４０．０１００４７３８９０．１０．０５５０２．００８１Ｅ１６０．０４９９３５００００．０９９８７０１７２０．１００４７０４５７０．１０．０５５０１．０６８１Ｅ１４０．０４９９３４９９００．０９９８７１４７２１．００４５８９０９００．１０．０５５０１．８０３３Ｅ１４０．０４９９３５０２００．９９８６６４３１０１０．０３７１９０１０００．１０．０５５０１．５８７１Ｅ１４０．０４９９３５３２００．０９９１７１３４０１００．１５２４００００００．１０．０５５０６．１８４６Ｅ１４０．０４９９３５６２００．１９９４４８３８２１００．１６５９５７００００．１０．０５５０８．９９９８Ｅ１３０．４９９３６８０６００．９９７９０４０１５１００．２８５４０１００００．１０．０５５０６．２６３８Ｅ０８０．０４９４７０２００１０．１８９２２４１００１０３．１００７９９００００．１０．０５５０２．２６６０Ｅ０７０．０５００３５００００．０２２９６２０５６５０．００７５６４９０００．１０．１０５０４．０７０２Ｅ１５０．４９９３５１６１００．０４９８５６８５１１００．１４５７２７００００．１０．０５５０５．２１４９Ｅ０８０．０４９９２８２３００．９９９４７５０８７１．０２４９５４４１００．１０．０５５０９．８２２２Ｅ０９０．１９５９３３４４００．０９８０７９３４４１．０７５８０８７７００．１０．０５５０３．２５７２Ｅ１００．２８６６８５４２９０．０９５６０１５５７１．１５３１６０６７０Ｃ，属于快速消除型，调和均数的计算结果不如算术均数。在０～３０ｈ内取样，ｋ取值不能大于０．３，因ｋ值大，药物消除快，宜缩短取样时间，如ｋ＝１，在１２ｈ内取样，ｋ＝２，在６ｈ内取样等，可以获得满意的拟合效果。计算远比遗传算法简便。在实际应用中，首先要对实测Ｃｔ数据进行辨析，是否为非线性消除？如果是非线性消除，可采用文献［４］方法确定是一级并行米氏消除后再应用本研究方法进行相应的药动学参数的估算。［参考文献］［１］ 陈平雁，黄浙明．ＳＰＳＳ１０．０统计软件高级应用教程［Ｍ］．北京：人民军医出版社，２００４：２１３－２５２．［２］ 林 中，苏银法．米氏消除药物的药动学方程的数值解［Ｊ］．药学进展，２００４，２８（６）：５６５－５６７．［３］ 蔡煜东，陈德辉．静注和静滴米氏消除动力学参数估计的遗传算法［Ｊ］．海峡药学，１９９４，６（４）：３１－３３．［４］ 丁 勇．静注一级并行米氏消除动力学模型的识别［Ｊ］．数理医药学杂志，１９９４，７（２）：９７－１００．低分子肝素与肝素钠的临床应用比较滕文涛１，谭现花２（１．山东博士伦福瑞达制药有限公司，济南 ２５００１４；２．山东体育学院科研处，济南 ２５０００２）［摘 要］ 通过对低分子肝素与普通肝素在抗凝血与血栓防治方面的临床应用比较，提示低分子肝素在抗凝血与血栓防治方面优于普通肝素。［关键词］ 低分子肝素；肝素；抗凝血；血栓防治［中图分类号］ Ｒ９７７．６ ［文献标识码］ Ｂ ［文章编号］ １００４０７８１（２００７）０１００８００４ 肝素（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｈｅｐａｒｉｎ）与低分子肝素（ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｅｐａｒｉｎ）都是葡萄糖胺和糖醛酸双糖单位链组成的葡糖胺聚糖。肝素与低分子肝素在临床上主要用于抗凝血和防治血栓。笔者就两者在抗凝与血栓防治方面的临床应用作进一步探讨。［收稿日期］ ２００６０３０９［作者简介］ 滕文涛（１９７６－），男，山东济南人，执业药师，学士，主要从事药物的开发研究工作。电话：０５３１－８６５１０２６８，Ｅｍａｉｌ：ｔｅｎｇ＿ｗｅｎｔａｏ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ。１ 在肺栓塞抗凝治疗的作用 肺栓塞（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＰＥ）是一种严重的临床病症，有较高的病死率，任何易于血栓形成的病理状态都有可能引发肺栓塞。抗凝血是ＰＥ治疗中的一个重要环节，目前已有很多新的抗凝药物，但肝素和低分子肝素仍然是治疗ＰＥ的基础性药物。ＭＡＴＺＳＣＨ［１］进行的ＰＥ抗凝治疗研究显示，肝素与低分子肝素均有良好的抗凝疗效（分别为９４．０７％和９５．２４％），且不良反应均较低，安全性好。用肝素类药物进行抗凝治疗可以防止血栓进一步扩展，并·０８·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２６Ｎｏ１Ｊａｎｕａｒｙ２００７通过内源性纤溶酶溶解已生成的血栓，从而降低ＰＥ的病死率和复发率［２］。肝素主要是与抗凝血酶Ⅲ（ＡＴⅢ）结合，通过形成ＡＴⅢ肝素凝血酶复合物使凝血酶灭活，阻止凝血因子Ⅰ转变为纤维蛋白单体。此外，肝素还具有抑制因子ＩＸａ、ＸＩａ和Ｘａ的活性并减少血小板释放５羟色胺（５ＨＴ）等作用。低分子肝素对凝血酶的作用较弱，但对因子Ｘａ的作用却较强，比肝素抗凝更有效，而发生出血并发症和血小板减少症的概率却更低。低分子肝素皮下注射吸收好，生物效应高，每天１次使用的抗凝效果超过使用肝素每天２或３次的效果。应可净等［３］应用低分子肝素和肝素治疗ＰＥ，并对疗效、副作用和治疗费用等方面作过研究，结果显示两者在抗凝方面的差异无显著性；低分子肝素组出血和血小板减少发生率显著低于肝素组（Ｐ＜０．０５）；低分子肝素组的治疗费用比肝素组低。因此认为低分子肝素和肝素均为有效的抗凝药物，但综合副作用和治疗费用考虑，低分子肝素更适合于临床。由于低分子肝素较肝素的生物利用度更好，临床不需要监测，更容易控制效果，安全性更好，因此低分子肝素替代肝素用于ＰＥ的预防已成为一种趋势［４］。２ 在血液透析中的应用 血液透析（ＨＤ）是一个体外循环过程，血液与管道和透析膜的接触可触发机体的凝血系统，因此，血液透析过程中必须使用肝素等抗凝药以防止血栓的形成，以免导致透析器和管道阻塞。一直以来，出血并发症是抗凝血疗法中的难题，肝素虽能达到充分抗凝血效果，但作用时间短，生物利用度低，易诱发血小板减少等不良反应，并能增加出血危险性。新型抗凝剂低分子肝素已成功开发并广泛应用于临床。国内外研究证实，与肝素比较，低分子肝素的半衰期较长，与ＡＴⅡ结合力不变甚至加强，抗凝血因子ａ（Ｆｘａ）活性增强，对凝血酶ＩＸａ，ＸＩａ抑制作用减弱，对血小板聚集功能影响较小，能有效阻止血液在体外循环中凝固，不明显增加出血危险性［５］。朱兰英等［６］对３０例ＨＤ患者进行随机交叉对照研究，比较血透前单剂量注射低分子肝素和持续输注肝素的疗效和安全性。结果显示两组体外循环凝血发生率均较低且无明显差别，但低分子肝素组透析器复用次数明显增多（Ｐ＜０．０５），肝素组则明显下降（Ｐ＜０．０５）。两组均无出血征象，但低分子肝素组穿刺点压迫时间明显缩短（Ｐ＜０．０５）。故每次进行ＨＤ前，用低分子肝素单剂量静脉注射代替持续输注肝素，更能有效地保护复用透析率，增加透析器复用次数［７］。为了进一步比较低分子肝素和肝素临床应用的疗效和安全性，研究者［８，９］将ＨＤ患者分成两组，一组透析中使用肝素抗凝，另一组使用低分子肝素抗凝。两组分别测量凝血时间、凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间及血小板，结果显示低分子肝素比肝素更有效地抗凝，又能减少出血倾向，透析器重复次数明显增加，部分活酶时间降低（Ｐ＜０．０１）。低分子肝素用于抗凝血液透析安全、稳定、疗效佳，比肝素更适用于有出血倾向的患者，因此低分子肝素在ＨＤ应用效果比肝素理想。３ 在急性冠脉综合征抗凝治疗方面的应用 急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）是心肌缺血急性发作的一组临床症状，目前的研究结果认为ＡＣＳ发病主要取决于两大因素：①冠状动脉粥样硬化斑块形成；②斑块破裂、血小板激活、血栓形成。因此现在临床上积极开展冠状动脉造影、冠状动脉溶栓、快速静脉溶栓、抗凝疗法等来治疗ＡＣＳ。近年推出的美国胸科医师学会（ＡＣＣＰ）指南，首次在抗凝治疗中提出低分子肝素优于肝素。ＡＣＣＰ会议期间，由８７位美国医师组成的专家组建议对ＡＣＳ进行抗凝治疗：ＡＣＳ患者在抗血小板治疗上建议短期应用肝素，并使活化部分凝血活酶时间维持在５０～７５ｓ；ＡＣＳ急性期治疗，低分子肝素优于肝素，并且无需对低分子肝素的抗凝作用进行常规监测。陈纪林［１０］对９６６例ＡＣＳ患者进行分组研究，低分子肝素组患者穿刺局部发生血肿显著少于肝素组（分别为８和２０例，Ｐ＜０．０５）。随访１个月发现，低分子肝素组无心脏不良事件发生，但有１例发生脑出血；肝素组出现１例亚急性血栓致急性心肌梗死，心脏不良事件发生率为０．４３％（１／２２８例）。研究表明，用低分子肝素取代肝素对ＡＣＳ患者更有意义，可以安全有效地预防血栓形成，减少出血并发症。近年多项国际多中心临床研究均已显示，应用低分子肝素治疗ＡＣＳ，疗效优于肝素。在抗凝药物中，低分子肝素因其操作简便，无需监测凝血活酶时间，且疗效和安全性均高于肝素，而成为临床上很有发展前景的抗凝药物。４ 在急性心肌梗死溶栓方面的应用 低分子肝素和肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ（ＡＴⅢ）依赖性凝血酶抑制药，能够促进内皮释放纤溶酶而增强纤溶活性，因而具有抗栓作用强的特点。低分子肝素不仅激活血小板，还可激活内源性凝血系统，因而被广泛用于急性心肌梗死（ＡＭＩ）溶栓的辅助治疗。肝素也能激活血小板，还可造成血小板减少，但可导致患者产生严重的并发症。瑞典乌普萨拉市大学医院ＷＡＬＬＥＡＴＩＮ等［１１］进行的研究发现，在应用重组组织型纤溶酶原激活剂（ｒｔＰＡ）对ＡＭＩ患者进行溶栓后，用低分子肝素替代肝素来进行辅助治疗不仅更安全，还可降低患者早期发生再梗死和血管再次闭塞的危险。黄宁生等［１２］采用分组对照的方法进一步探讨低分子肝素用于ＡＭＩ溶栓后的辅助治疗的疗效与安全性。结果表明治疗后肝素组心肌再梗死、梗死后心绞痛、血管性死亡及出血均显著高于低分子肝素组（Ｐ＜０．０５），从而表明急性心肌梗死溶栓后使用低分子肝素代替肝素作为抗凝剂更安全有效。５ 用于下肢深静脉血栓形成的防治 下肢深静脉血栓形成（ＤＶＴ）是临床上常见的疾病，大多始发于腓肠肌静脉丛或髂静脉至股静脉段。血栓形成后，除少数自行消融或局限于发生部位外，大部分扩展至整个肢体深静脉主干，若不能及时诊断和处理，多演变为血栓形成后综合征，部分患者还会并发肺梗塞。溶栓疗法是治疗ＤＶＴ的常用方法之一。常用药物有低分子肝素、尿激酶、链激酶等。与肝素比较，低分子肝素显著减少临床静脉血栓栓塞症。剂量＜３４００Ｕ时，低分子肝素与肝素同样安全，甚至更为安全。而进一步增大剂量时，低分子肝素·１８·医药导报２００７年１月第２６卷第１期的疗效优于肝素［１３］。在预防方面，国外的学者也作了相应研究，其中一项研究显示无治疗对照者的ＤＶＴ发生率为２５％，小剂量肝素预防者为８％，而低分子肝素预防者为６％，低分子肝素预防者的ＤＶＴ事件发生危险下降７６％［１４］。李 靖等［１５］认为在ＤＶＴ手术用药方面，手术开始皮下给予常规剂量低分子肝素，或手术后４～６ｈ开始给予常规剂量的一半，但不建议单独应用低剂量肝素预防血栓。６ 用于肾病综合征的防治 肾病综合征（ＮＳ）是以低蛋白征、高脂血症及严重水肿为特征的临床综合征，常伴有高凝状态和血栓形成。ＮＳ的血栓发生率高，是ＮＳ患者常见的致死和致残原因，尽早抗凝治疗可改善ＮＳ预后。长期以来的肝素抗凝治疗虽有一定效果，但其副作用使肝素在ＮＳ中的应用受到很大限制。低分子肝素不良反应少，安全可靠，为治疗ＮＳ血栓栓塞性病变的首选抗凝药物。夏正坤等［１６］对３６例ＮＳ患者进行跟踪研究报道，认为低分子肝素治疗初期联合中小剂量尿激酶（５～１０万Ｕ）治疗１～２周，可促使ＮＳ缓解，降低高凝状态，且无副作用，在ＮＳ中应用是安全有效的，它可阻止病情恶化，减轻或