急性白血病

血液系统疾病白血病(Leukemia)讲授主要内容概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗概念：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血功能受抑制。概述◆按病程和白血病细胞的成熟度分类骨髓及周围血象起病病情病程急性白血病多为原始细胞、早幼细胞急发展迅速短慢性白血病多为成熟、较成熟细胞缓慢发展缓慢一年分类◆按受累细胞系列分类急性淋巴细胞白血病AL急性髓细胞白血病慢性淋巴细胞白血病CL慢性髓细胞白血病少见类型白血病：毛细胞白血病HCL、幼淋细胞白血病PLL◆按白细胞计数分类白细胞增多性白血病：WBC10×109/L高白细胞性白血病：WBC100×109/L白细胞不增多性白血病发病情况：◆白血病约占癌症总发病率的5%。在我国白血病发病率约为2.76／10万，接近于亚洲国家，但低于欧美，以急性白血病多见。◆男性发病率略高于女性，各年龄组均可发病。◆在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男性）和第八位（女性），但在儿童及35岁以下成人中则居第一位。HTLV-I(humanTlymphocytotrophicvirus-I)人类T淋巴细胞病毒I型：是一种C型逆转录病毒，具有传染性，可通过哺乳、性生活及输血而传播。并认为此病毒可直接致病或在某些理化因素的诱发下发病。EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤的关系也已被认识。生物因素病因及机制X射线、ｒ射线及电离辐射白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，全身或部分躯体受到中等或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。日本广岛、长崎发生原子弹爆炸后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的17～30倍。物理因素病因及机制化学物质：苯及其衍生物抗肿瘤的细胞毒药物：氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、依托泊苷等保泰松及其衍生物、氯霉素亚硝胺类物质亚乙胺类的衍生物：乙双吗啉化学因素病因及机制家族性白血病约占白血病的7/1000，当家庭中有一个成员发生白血病时，其近亲发生白血病的机率比一般人高4倍。单卵孪生者中如一个患白血病，另一个发生率为1/5～1/4，比双卵孪生者高12倍。有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。如21－三体综合征的患儿在10岁以内白血病的发病率为1/74，Bloom综合征在26岁以内发病率为1/3，Franconi综合征21岁以内发病率为1/12。遗传因素病因及机制某些血液病如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等最终可能发展为白血病。其他血液病病因及机制病毒感染电离辐射化学物质遗传因素其他血液病◆染色体畸变◆机体免疫功能缺陷恶性细胞繁殖白血病?概念分类临床表现实验室检查诊断要点治疗要点急性白血病概念：急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。返回FAB分类：急性白血病急性淋巴细胞白血病急性髓细胞白血病M0M1M2M3M4M5M6M7L1L2L3L1型：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤12µm）L2型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主（直径＞12µm）L3型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。L1血象L2血象L3血象L1L2L3急淋骨髓象M1M2M3急性髓细胞白血病骨髓象M4M5M6M7急性髓细胞白血病骨髓象M0（急性髓细胞白血病微分化型）传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征，原始细胞在光镜下类似L2细胞，核仁明显，胞浆透明嗜碱，无嗜天青颗粒及Auer小体，细胞化学：髓过氯化物酶（MPO）阳性细胞3%苏丹黑阳性细胞3%电镜下：MPO（+）免疫分型：CD33+或CD13+淋巴系抗原（-），但有时CD7+、TdT+M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞Ⅰ型：胞浆中无颗粒Ⅱ型：胞浆中少数颗粒MPO（+）3%90%（骨髓中非幼红细胞）·····[急性髓细胞白血病分类]M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒细胞≥30%≤89%单核细胞20%其他粒细胞10%我国分M2a：即M2型M2b：嗜中性异常中幼粒细胞30%M3（急性早幼粒细胞白血病）早幼粒细胞≥30%（非红系细胞）M4（急性粒—单核细胞白血病）原始细胞占非红系细胞≥30%各阶段粒细胞30%~80%各阶段单核细胞20%M4E0除具M4型特点外，嗜酸性粒细胞≥5%，（非红系细胞）（占骨髓非幼红细胞）·······M5（急性单核细胞白血病）原单+幼单+单核≥80%M5a：原单≥80%M5b：原单80%M6（急性红白血病）幼红细胞≥50%原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）（非红系）≥30%M7（急性巨核细胞白血病）原始巨核细胞≥30%[急性淋巴细胞白血病]L1：原始及幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤12μm）L2：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主（直径12μm）L3：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深返回发热浸润出血贫血临表床现临床表现一）：正常骨髓造血功能受抑制表现，二）：白血病细胞增殖浸润的表现。贫血◆常为首发症状，半数病人就诊时已有重度贫血。◆特点：呈进行性加重◆相关因素：①骨髓中白血病细胞极度增生与干扰，造成正常红细胞生成减少。②无效红细胞生成。③溶血。④出血。⑤某些阻碍DNA代谢的抗白血病药物如阿糖胞苷、甲氨蝶呤的应用。相关因素：①正常粒细胞缺乏或功能缺陷。②化疗药物及糖皮质激素的应用，促使机体的免疫功能进一步下降。③白血病细胞的浸润以及化疗药物的应用，易于造成消化道与呼吸道黏膜屏障受损。④各种穿刺或插管留置时间长。发热病原菌：◆G－：最常见，如肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和产气杆菌等；◆G＋：近年来感染的发生率有所上升，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌等；◆真菌：长期化疗、糖皮质激素和大量广谱抗生素的应用，继发二重感染；◆病毒：如带状疱疹；◆原虫（如肺孢子）等的感染。继发感染表现：为持续低至中度发热，可有高热。常规抗生素治疗无效，但化疗药物可使病人体温下降。原因：与白血病细胞的高代谢状态及其内源性致热源类物质的产生等有关。肿瘤性发热原因：◆血小板减少（最主要）◆血小板功能异常◆凝血因子减少◆白血病细胞的浸润和细菌毒素对血管的损伤出血几乎所有的病人在急性白血病的整个病程中都有不同程度的出血。表现：出血可发生在全身，以皮肤出血、鼻出血、牙龈出血、女性病人月经过多或持续阴道出血较为常见。眼底出血可致视力障碍，严重时发生颅内出血而导致死亡。＊急性早幼粒细胞白血病患者易并发DIC，可出现全身广泛性出血，是急性白血病亚型中出血倾向最为明显的一种。返回出血点紫癜瘀斑其他睾丸中枢神经口腔皮肤骨骼关节肝脾淋巴结浸润肝、脾肿大：轻中度，但并非普遍存在；主要与白血病细胞的浸润及新陈代谢增高有关。淋巴结肿大：约50％病人在就诊时伴有淋巴结肿大（包括浅表淋巴结和纵隔、腹膜后等深部淋巴结）多见于急淋肝脾淋巴结浸润骨骼、关节疼痛：是白血病常见的症状胸骨下段局部压痛：对白血病诊断有一定价值粒细胞肉瘤（绿色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。骨骼、关节浸润可有牙龈增生、肿胀皮肤出现蓝灰色斑丘疹（局部皮肤隆起、变硬、呈紫蓝色结节状）、皮下结节、多形红斑、结节性红斑等多见于急非淋M4和M5。口腔、皮肤浸润皮肤浸润原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外复发的主要根源CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。中枢神经系统白血病CNSL颈项强直面瘫表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年是仅次于CNSL髓外复发的根源。睾丸浸润白血病还可浸润其他组织器官，如肺、心、消化道、泌尿生殖系统等。其他组织器官浸润外周血象骨髓象细胞化学检查免疫学检查染色体和基因检查其他白细胞:多数在10～50×109/L，少部分低于5×109／L或高于50×109/L，白细胞过高或过低者预后较差。血涂片分类检查:可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病人的外周血很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，可见红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少。外周血象意义：是急性白血病的必查项目和确诊的主要依据表现：多数病人骨髓象呈增生明显活跃或极度活跃，以有关系列的原始细胞和（或）幼稚细胞为主，而较成熟中间阶段的细胞缺如，并残留少量的成熟细胞，形成所谓的“裂孔”现象。若原始细胞占全部骨髓有核细胞的30%以上，则可做出急性白血病的诊断。此外，正常的巨核细胞和幼红细胞减少。少数病人的骨髓呈增生低下。骨髓象奥尔(Auer)小体仅见于AML，有独立诊断的意义。骨髓涂片NormalbonemarrowAMLmarrow主要用于急淋、急粒及急单白血病的诊断与鉴别诊断。常用方法有过氧化物酶染色、糖原染色、非特异性酯酶及中性粒细胞碱性磷酸酶测定等。细胞化学检查通过针对白血病细胞所表达的特异性抗原的检测，借以分析细胞所属系列、分化程度和功能状态，以区分急淋与急非淋，及其各自的亚型。免疫学检查FlowCytometryImmunohistochemistry流式细胞仪免疫组织化学ImmnuophenotypingpanelusedinSt.JudeChildren’sresearchhospitalU.S.A.CD13CD33CD19CytoCD79aCD7CytoCD3AML----B-ALL----T-ALL----Byusingthismethodofanalysis,onecanmakeafirmdiagnosisin99%ofcasesDiagnosis&ClassificationOthernewlydevelopedmethods急性白血病常伴有特异的染色体和基因异常改变，并与疾病的发生发展、诊断、治疗与预后关系密切。如90%的急非淋M3有t(15；17)（q22；q21），即15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的RARa(维甲酸受体基因)形成PML/RARa融合基因，这正是M3发病及使用全反式维甲酸治疗有效的分子学基础。某些急性白血病有N－ras癌基因点突变、活化，以及抑癌基因P53、Rb失活。染色体和基因检查P118typesoftranslocationsCMLAML-M2AML-M3AML-M4AMLAML-M4E0生化检查：血清尿酸浓度增高，主要与大量细胞被破坏有关，尤其在化疗期间，甚至可形成尿酸结晶而影响肾功能。凝血功能检查：病人并发DIC时可出现凝血异常。溶菌酶活性测定：M4和M5血清和尿溶菌酶活性增高，而其他类型急性白血病不增高。脑脊液检查：CNSL病人脑脊液压力升高，脑脊液检查可见白细胞计数增加，蛋白质增多，而糖定量减少，涂片可找到白血病细胞。其他主要根据病人有持续性发热或反复感染、进行性贫血、出血、骨骼关节疼痛、肝、脾和淋巴结肿大等临床特征；外周血象中白细胞总数增加并出现原始或幼稚细胞；骨髓象中骨髓增生活跃，原始细胞占全部骨髓有核细胞的30%以上，一般可作出诊断。但还需进一步作形态学、细胞化学、免疫学、染色体及基因检查等，以确定急性白血病的类型。诊断要点鉴别诊断一、骨髓增生异常综合征：骨髓中原始细胞＜20％。二、感染引起的白细