药物治疗的药动学基础

药物治疗的药动学基础李新刚北京天坛医院药剂科[e-mail]2015-03-251目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究2目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究3药物的体内过程与药动学•药物动力学(Pharmacokinetics,PK)，研究药物随时间变化的体内过程规律的一门学科。•完整的体内过程包含如下四个部分（ADME）–吸收(absorption，A)–分布(distribution，D)–代谢(metabolism，M)–排泄(excretion，E)4药物的体内过程与药动学5药物的吸收•吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。①消化道给药②注射给药③肺部给药④经皮给药•需要理解的几个概念：峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)6药物的分布•分布是指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运至组织器官的过程。•需要理解的几个概念–血脑屏障（BBB）–胎盘屏障–表观分布容积（Vd）–血浆蛋白结合率7药物的代谢•药物代谢指药物进入体内后被酶催化的过程，药物代谢可将活性药物转化为无活性的代谢产物，即为灭活，也可将无活性或活性较低的药物转变为有活性的药物，称为活化。•需要理解的几个概念–I相代谢–II相代谢–CYP4508药物的排泄•排泄是指药物从体内排出体外的过程。•肾脏是药物主要的排泄器官•需要理解的几个概念–消除速率常数（K）–半衰期（t1/2）–清除率(CL)9小结•药物动力学概念•药物动力学包含–吸收、分布、代谢、排泄四个过程•需要理解的几个概念–峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、I相代谢、II相代谢、CYP450、消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL)10目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究11给药方案的药动学基础•给药方案是指在治疗方案确定的基础上如何实施给患者的用药的计划表•给药方案包含给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔等内容•依据药物的动力学特点确定给药方案12给药途径的选择消化道给药静脉内给药肌内注射皮下注射肺部给药皮肤粘膜给药其它13单次给药方案的药动学基础•血管外给药•静脉给药14多次给药方案的药动学基础静脉注射多次给药口服多次给药15给药方案的设计原则•根据半衰期设计给药方案•根据平均稳态血药浓度设计给药方案•根据血药浓度范围设计给药方案16小结•给药方案包含哪些内容•给药途径有哪些•给药方案的设计原则17目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究18特殊人群的药动学•特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。•特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响着特殊人群的药动学。19儿童药动学特点•药物的吸收–胃肠功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好•药物的分布–体液多，脂肪少；蛋白结合率低；BBB功能不全•药物的代谢–肝药酶不足，代谢能力差•药物的排泄–肾功能不全20儿童药动学特点•儿童合理用药①病情重、起病急的应取较大量，病情轻取偏小剂量；②用药时间短，要求很快达到目的者取大剂量；③药物毒性小、安全性高的可取大剂量；④个人体质好，体重超过标着者，可取较大量；⑤慢性病、用药时间长者宜用小剂量；⑥药物毒性大、安全范围小，宜用小剂量；⑦个人体质差、营养不良或对药物敏感者取小剂量。21老年人药动学特点•药物的吸收–胃pH升高；胃动力变差；胃与肝脏血流减少•药物的分布–体液少，脂肪多；血浆蛋白减少•药物的代谢–肝功能下降，代谢能力差•药物的排泄–肾功能减弱22•老年人用药基本原则–选药合理–合适的剂型和恰当的剂量–恰当联合用药老年人药动学特点23药物建议剂量改变理由抗生素氨基糖苷类按GFR*减量GFR减低青霉素类按GFR*减量GFR减低抗心律失常类奎尼丁减量血浆清除率减低丙吡胺按GFR*减量GFR减低普鲁卡因胺按GFR*减量GFR减低利多卡因减量肝血流量减少地高辛按GFR*减量GFR减低精神系统药物地西泮减量，给药间隔延长中枢神经系统敏感性增高，半衰期延长丙米嗪减量未明（可能生物利用度增加）阿米替林减量未明（可能生物利用度增加）利尿药噻嗪类减量反应增强呋塞米减量反应增强华法林减量组织凝血因子生成的敏感性增高老年人给药时需调整剂量的常用药老年人药动学特点24妊娠与哺乳期妇女药动学特点•充分考虑妊娠与哺乳期妇女用药后药物对胎儿和新生儿的影响•药物的吸收–胃酸分泌减少；胃肠蠕动变慢；呕吐•药物的分布–血浆容积、体液、脂肪增加•药物的代谢–肝药酶活性增加•药物的排泄–心输出量增加，肾小球滤过率增加25妊娠期胎盘药动学特点•药物的吸收–羊水肠道循环•药物的分布–肝脏药物分布多；血脑屏障不全；血浆蛋白含量低•药物的消除–肝脏、肾脏功能不全；经胎盘返回母体消除为主26妊娠期用药的基本原则•1979年美国FDA制定，妊娠期常用药的选择一般将药物分为5类。–A类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。–B类：动物试验及在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月情况及其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道，多种临床常用药属于此类。–C类：对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道，这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于这类药。–D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疚病的效益明显地超过这些危害。–X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。•一般药物手册都附有妊娠期常用药按此分类表，供临床用药检索。27妊娠期用药的基本原则•妊娠期用药一般应遵循以下原则–妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠l～l2周）用药。–在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物。–应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。28哺乳期的合理用药•影响药物从母乳排出的因素有以下方面：–药物游离型浓度梯度游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；–药物分子大小分子越小越易转运，相对分子质量小于200时，血浆与乳汁中药物浓度近似；–血浆与乳汁的pH正常乳汁pH为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物易转运到乳汁中，其转运量个体差异较大；–药物的脂溶性乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁中。29哺乳期的合理用药药物对乳婴的影响药物对乳婴的影响水合氯醛昏睡茶碱激动不安地西泮镇静、肌张力减退抗甲状腺药甲状腺功能减退苯巴比妥乏力、嗜睡四环素牙齿及骨发育异常乙醇大剂量导致酩酊状态氯霉素骨髓抑制对乳婴有显著影响的药物30小结•特殊人群包含哪些人群•儿童的药动学特点与用药原则•老年人的药动学特点与用药原则•妊娠及哺乳期妇女的药动学特点与用药原则31目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究32疾病状态下的药动学•肝功能异常患者的临床药动学–肝清除率：•单位时间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除–影响肝清除率的因素：•肝血流量、肝代谢能力33疾病状态下的药动学•肝功能异常患者的临床药动学–肝脏疾病对药物体内过程的影响：•胃肠排空延迟•肝腹水可增加水溶性药物的分布•经肝药酶代谢的药物消除变慢•药物蛋白结合率降低•胆汁排泄减少34疾病状态下的药动学剂量变化范围条件不变或少量调整1.轻度肝病2.药物主要经肾排泄，患者无肾功能障碍3.肝病不影响由代谢途径对药物的消除4.药物肝提取率低(EH0.3)，用药时间短5.药物肝提取率高(EH0.7)，静脉给药且用药时间短6.无药物敏感性改变降低25%的剂量1.由肝消除的药物量低于剂量的40%，无肾功能障碍2.药物肝提取率高(EH0.7)，静脉给药，且药物蛋白结合无大变化3.药物的肝提取率低(EH0.3)，用药时间短4.药物有较大的治疗指数降低25%以上剂量1.药物代谢受肝病影响，用药时间长2.药物治疗范围窄，药物蛋白结合率有显著变化3.药物肝提取率高，由胃肠道给药4.药物由肾排泄，肾功能有严重损害5.由于肝病使药物敏感性改变肝病患者用药剂量调整35疾病状态下的药动学•肾功能异常患者的临床药动学–对大多数药物来说，肾脏是药物重要的排泄器官–习惯上我们常把经肾排泄称肾消除，把肝脏的代谢与药物其它消除途径合并一起称非肾消除–肾衰病人的体液与电解质平衡受损，影响到胃肠与肝脏功能，血浆蛋白减少，肾脏排泄功能减弱等等，直接会影响到药物的体内行为。36疾病状态下的药动学•肾脏疾病状态下给药方案的调整–肾排泄功能的指标之一是肾小球滤过率(GFR)，即单位时间内肾小球滤过的血浆量。–临床常用肌酐的肾小球滤过率即肌酐的肾清除率(CLcr)估计肾损伤程度，即尿液中每分钟肌酐排除量与血浆中肌酐浓度的比值。–成年男性肌酐清除率为100-120ml/min，评价为120ml/min，成年女性肌酐清除率为85-125ml/min，平均值为108ml/min，70岁的老年人约为成年人的50%。37疾病状态下的药动学•肾脏疾病状态下给药方案的调整–负荷剂量的调整–在有肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。–维持剂量的调整–对基本依靠肾排泄而消除的药物的剂量调整可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。38小结•肝脏是药物的主要代谢器官–肝功异常主要影响药物的代谢，也会间接影响到药物的吸收、分布和排泄过程•肾脏是药物的主要排泄器官–肾小球滤过率是评价肾功能的主要指标，通常以肌酐清除率估算–肾衰时负荷剂量不变，维持剂量增大39目录I.药物的体内过程与药动学II.给药方案的药动学基础III.特殊人群的药动学IV.疾病状态下的药动学V.药物体内过程的相互作用VI.治疗药物监测VII.新药的临床药动学研究40药物体内过程的相互作用•在实际的临床用药中，患者往往同时使用多种药物，这可能会产生药物相互作用。•药物相互作用指由于其它药物的存在改变了某种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）或组织对药物的敏感性等，从而影响药物的效应。•今天主要讲药物的相互作用对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的影响。41药物体内过程的相互作用•药物吸收过程中的相互作用–胃肠道pH值的影响–螯合作用的影响–胃肠运动的影响–肠吸收的影响–肠道菌群的影响42药物体内过程的相互作用•药物分布过程中的相互作用–药物吸收入血后大部分与血浆蛋白结合。–只有游离药物才会发生作用。–当同时应用两种药物时，一种药物与蛋白质的可逆结合会被结合部位附近的另一种药物置换出来，而成为游离药物，这种现象成为蛋白质结合部位的药物置换作用。43药物体内过程的相互作用药物置换相互作用药物不良反应水杨酸华法林出血甲氨蝶呤血液毒性保泰松华法林出血甲苯磺丁脲低血糖症依他尼酸口服降糖药低血糖症磺胺甲氨蝶呤血细胞减少44由药物置换导致的不良