模块4药品注册管理

1模块4药品研发阶段的管理2Maincontents•1、药物研究开发的特点•2、为什么进行药品注册管理？•3、什么是药品注册？•4、新药如何进行注册管理？•5、进口药品、已有国家标准药品如何管理？•6、GLP与GCP是什么？•7、药品专利的基本知识3第一节药品注册管理的历史发展4一、药品研究开发的特点•（一）药品研究开发的主要类型•药品研发——ResearchandDevelopment,R&D–研究开发新原料药•新化学实体（NewChemicalEntity，NCE）•新分子实体（NewMolecularEntity，NME)•新活性实体（NewActiveSubstances，NASs)–已知化学物用作新药–已上市药物结构改造——me-too药–已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症–新复方制剂–新中药–新工艺、新辅料5•（二）药品研发的竞争与风险•新药开发：高投入–一个有价值的新药，往往需要花费10－12年的时间，平均耗资大约在10亿美元左右6药物研发的漫长道路•发现•探索研究•充分研究•注册•大量候选药物的合成•项目组与计划•化合物合成•早期案例性研究•候选化合物•制剂开发•动物安全性研究•筛选•健康志愿者研究I期•候选药物测试3-300患者(III期)•100患者研究(II期)•临床数据分析7各类制造业R&D投入比较05101520办公设施电器和电子远程通讯休闲用品航空和防卫金属加工和采矿造纸和林产工业制药企业（总平均）图16：各类制造业R&D比例8制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年9研发投入分配临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期----28.3%临床Ⅳ期----5.8%临床试验阶段(1/3的投入)严格的生产标准(占9.9%)流程设计质量控制临床试验前的研发成本(占41.3%）化合物的合成和提取----12%生物筛选和药理学检测----19.1%毒性和安全性试验----9.2%10•新药开发：高风险–成功率低–药害事件不断，代价惨痛11R&D之路，谁能走到最后？想法~100开发方法临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性II期III期12做临床的费用高达3～5亿美元进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率10个品种上市只有3个可以盈利13几起重大药害事件磺胺酏事件反应停事件14二、药品注册管理的发展•（一）药品注册管理的法制化发展•以美国为例……•1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《联邦食品、药品、化妆品法》•未对药品注册提出要求15•1938年《食品、药品和化妆品法》•背景：1937年磺胺酏剂事件•*增加了化妆品管理规定•*要求药物必须经过充分安全性试验•*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书16•1951年Durham-Humphrey修正案•通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方药：•按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药。17•1962年Kefauver-Harris修正案•背景：反应停事件。•进一步强调药品的疗效和安全性。*新药上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。*生产商必须注册，并检查生产场地。药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。*FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。*规定了新药审批和研究中新药审批的程序18•1980年修正案•明确新药审批程序，缩短新药审批时限•凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准•规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等19•（二）各国药品注册管理制度的内容–定义新药，明确药品注册范围；–明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；–规定申请和审批程序；–规定申请者必须提交的研究资料；–制定各项试验研究指南；–实行GLP和GCP20第二节我国药品注册管理21一、我国新药管理的法制化•1978年卫生部、国家医药管理局发布《新药管理办法》（试行）•1985年卫生部发布《新药审批办法》•1999年SDA修订发布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》•1999年SDA发布《药品非临床试验质量管理规范》（试行）和《药品临床试验管理规范》（试行）22•2002年SDA发布《药品注册管理办法》（试行）–原《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》废除–依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品”，取消了与《专利法》不接轨的原行政保护。•2003年SFDA修订《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），《药物临床试验质量管理规范》（GCP）•2005年SFDA发布《药品注册管理办法》•2007年SFDA发布新版《药品注册管理办法》23二、药品注册管理办法主要内容•共十五章177条，五个附件。–第一章总则（1-9）–第二章基本要求（9-29）–第三章药物的临床试验（30-44）–第四章新药的申报与审批（45-72）–第五章仿制药的申报与审批（73-83）–第六章进口药品的申报与审批84-104）–第七章非处方药的申报（105-109）–第八章补充申请的申报与审批（110-119）–第九章药品再注册（120-127）24–第十章药品注册检验（128-135）–第十一章药品注册标准和说明书（136-145）–第十二章时限（146-153）–第十三章复审（154-158）–第十四章法律责任（159-169）–第十五章附则（170-177）–附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求–附件2：化学药品注册分类及申报资料要求–附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求–附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求–附件5：药品再注册申报资料项目25三、药品注册的相关概念•（一）药品注册–药品注册是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。26•（二）药品注册申请人–药品注册申请人，是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。27•（三）药品注册申请–药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请、进口药品申请和补充申请。28•1．新药申请–未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。–已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的，按照新药管理。29•2．进口药品申请–在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。30•3．已有国家标准药品的申请•生产SFDA已经颁布正式标准的药品的注册申请。31•4．补充申请–新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。32四药品注册管理机构•SFDA–主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口的审批。•省FDA–依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。33五、药品的注册分类•中药、天然药物注册分为9类•化学药品注册分为6类•生物制品注册分为15类34（一）中药、天然药物注册分类–（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。–（2）新发现的药材及其制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂。–（3）新的中药材的代用品。–（4）药材新的药用部位及其制剂。–（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。–（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。–包括：传统中药复方制剂，现代中药复方制剂，天然药物复方制剂，中药、天然药物和化学药物组织的复方制剂。–（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。–（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。–（9）已有国家标准的中药、天然药物。35•（二）新化学药品注册分类•（1）未在国内上市销售的药品：–①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；–②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；–③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂–④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；–⑤新的复方制剂。•（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。•（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：–①已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂；–②已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂；–③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；–④国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。•（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。•（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。•（6）已有国家标准的原料药或制剂。36（三）生物制品注册分类（预防15类）•（1）未在国内外上市销售的疫苗。•（2）DNA疫苗。•（3）已上市销售疫苗变更新的佐剂。•（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。•（5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。•（6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。•（7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。37•（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。•（9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗。•（10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。•（11）改变给药途径的疫苗。•（12)改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。•(13)改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。•(14)扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。•(15)已有国家药品标准的疫苗。38（三）生物制品注册分类（治疗15类）（1）未在国内外上市销售的生物制品。（2）单克隆抗体。（3）基因治疗、体细胞治疗及其制品（4）变态反应原制品。（5）由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。（6）由已上市销售生物制品组成新的复方制品。（7）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。39（8）含未经批准菌种制备的微生态制品。（9）与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。（10）与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。（11）首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。（12）国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。40（13）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。（14）改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。（15)已有国家药品标准的生物制品。1～12类的制品应当按新药要求进行临床试验；13～15类的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验，临床试验例数不少于200例。41第三节新药注册管理42一、新药的定义和管理范围•（一）新药的定义•新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。•已生产的药品①改变剂型②改变给药途径③增加新适应症的，亦按新药管理43二、新