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1工作任务十一2一、药品生产1.概念：将原料加工制备成能够供医疗应用的药品的过程2.分类：3.特点：原料药生产制剂生产⑴准入条件要求严格⑵产品质量要求严格⑶卫生条件要求严格⑷生产条件要求严格⑸生产技术复杂，综合性强⑹具有两多3二、药品生产企业1.概念：指生产药品的专营企业或兼营企业2.类型：按经济所有制类型—全民、集体、私营、股分、合资、外资等按企业的规模—大型企业、中型企业、小型企业按产品的类型—化学药、中成药、生化制药、中药饮片业、医用卫生材料、生物制品生产企业等3.性质：经济性、赢利性、独立性、开放性4.特点：⑴更加讲求社会效益⑵受到更为严格的监督与管理⑶不符合质量标准的药品不得出厂⑷有留样的责任和进行药品不良反应监测与报告的义务⑸资本投入高4我国制药企业现状•医药工业大而不强–特大型制药企业：0.13％–大型制药企业：5.4％–中型制药企业：16.83％–小型制药企业：77.64％企业数量：6千多家50家西药领先企业产值只占行业总产值的39％56我国制药企业现状•医药企业缺乏自主知识产权的药品特别是化学药，建国以来生产的3000多种西药99％是仿制药，近几年生产的837种新药中，97.4％是仿制的7•发展前景生活水平的提高，加快医药市场的发展；老龄人口的比重提高，拉动医药市场需求；城镇化水平的提高，推动了医药产品的需求；医疗消费观念的改变，促进预防与保健药业的发展。8三、开办药品生产企业的条件和程序具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人具有与其生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境具有能对所生产的药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备具有保证药品质量的规章制度（一）开办药品生产企业的条件9（二）开办药品生产企业的程序1．申请筹建申办人提出申请提交资料省级FDA审查同意批准文件抄报SFDA30个工作日开办药品生产企业应提交的资料1．《药品生产许可证登记表》并附电子版申请文件；2．申请人的基本情况及其相关证明文件；3．拟办企业的基本情况（包括拟办企业名称、生产地址及注册地址、企业类型、法定代表人、企业负责人、生产品种、剂型、设备、工艺及生产能力；拟办企业的场地、周边环境、基础设施等条件说明以及投资规模等情况说明；）；4．工商行政管理部门出具的拟办企业名称预先核准通知书或《营业执照》复印件；5．拟办企业的组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）；6．拟办企业的法定代表人、企业负责人、部门负责人简历，学历和职称证书复印件；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高级、中级、初级技术人员的比例情况表；7．拟办企业的周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；102．申请许可证完成筹建申请验收提交资料省级FDA组织验收合格者发给《药品生产许可证》30个工作日113．登记注册凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门依法办理登记注册，取得营业执照4．申请GMP认证取得《药品生产许可证》之日起30日内，按规定向省级以上药品监督管理部门申请药品GMP认证。药品监督管理部门按规定组织认证，认证合格的，发给GMP认证证书药品生产企业营业执照药品GMP证书12开办药品生产企业的程序图13药品生产许可证管理定《药品生产许可证》由“SFDA”统一印制。分正本和副本，正、副本具有同等法律效力《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称，法定代表人，企业负责人，企业类型，注册地址，生产地址，生产范围，发证机关，有效期限等项目变更《药品生产许可证》许可事项时，应当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记；未经批准，不得变更许可事项《药品生产许可证》有效期为5年。有效期届满，应当在届满前6个月，按规定申请换发《药品生产许可证》并提交规定资料。经检查验收，予以换发《药品生产许可证》。药品生产企业终止生产药品或者关闭的，《药品生产许可证》由原发证机关缴销，并通知工商行政管理部门。《药品生产许可证》实行年检制度。省级药品监督管理部门负责组织本行政区域内《药品生产许可证》的年检工作任何单位或个人不得伪造、变造、买卖、出租、出借《药品生产许可证》14一、药品生产管理的原则和特点原则：1．遵循经济理论和经济规律2．遵循管理的基本原理3．依法管理4．采取必要的强制性执行的手段或方法5．坚持质量第一，确保药品安全、有效、经济6．第三方监督管理与企业自我管理相结合特点：1．质量第一，预防为主2．第三方监督管理的严格性与强制性3．生产企业内部自律性，质量控制的至关重要性15二、药品生产的法制管理法律依据药品生产企业准入管理：《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》产品准入管理：《药品注册管理办法》生产过程管理：《GMP》、《GMP认证管理办法》特殊药品生产的管理：《麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）》产品包装标签的管理：《药品说明书和标签管理规定》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》等监管行为规范：《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国行政复议法》《中华人民共和国行政处罚法》、《药品监督行政处罚程序规定》《国家药品监督管理局行政复议暂行办法》《国家食品药品监督管理局行政复议案件审查办理办法》《国家食品药品监督管理局听证规则（试行）》16管理内容1．药品生产的准入管理：对《药品生产许可证》的管理：条件、程序对“药品批准文号”的管理生产新药或者已有国家药品标准的药品，须经国家药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品2．药品生产过程的管理：生产企业必须通过GMP认证药品生产工艺必须经过批准3．中药饮片的生产管理：中药饮片必须按照国家药品标准炮制国家药品标准没有规定的，必须按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制省级药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案4．原料、辅料的管理：原料、辅料，必须符合药用要求必须从具有药品生产、经营资格的企业购进175．药品必须符合国家药品标准：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验不符合国家药品标准的，不得出厂6．药品委托生产的管理：•委托方取得《药品委托生产批件》后，药品生产企业可以接受委托生产药品•药品委托生产的委托方应当是持有该药品批准文号的药品生产企业•受托方必须是持有与其受托生产药品相适应《GMP》认证证书•《药品委托生产批件》有效期不得超过2年且不得超过该药品批准证明文件规定的有效期限•疫苗、血液制品和国家药品监督管理部门规定的其他药品,不得委托生产•擅自委托或者接受委托生产药品的，视为生产假药7．禁止生产、销售假药和劣药8．国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，实行特殊管理18三、药品生产的质量管理（一）质量管理的概念是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量控制、质量保证和质量改进来使其实现的所有管理职能的全部活动（二）质量管理的原则•以顾客为关注焦点•领导作用•与供方互利的原则•全员参与•过程方法•系统方法•持续改进•基于事实的决策方法19（三）质量管理发展的4个阶段–质量检验阶段–统计质量管理阶段–全面质量管理阶段–质量源于设计（QbD）20药品质量风险7污染、混淆、人为差错误用、错用、滥用研发、临床试验设计工艺的转化生产设计质量风险使用为何对药品生产质量进行管理？21•药品的质量保证始于新药的研制与开发•形成在药品生产过程中满足既定质量要求，防污染、混淆、差错•并在贮存经营过程中维持其质量并指导用户正确合理用药药品质量风险控制22（三）质量管理的方法1．数据的收集、处理、测定：2．抽样检验3．统计过程控制收集：科学合理，要审核数据的一致性、代表性处理：4d检验测定：计量校正、计量管理、使用法定计量单位控制图过程能力分析•6倍标准偏差(6σ）：它的数值越小，说明产品质量波动越小•过程能力指数（Cp）：产品质量波动越大，Cp值越小；产品质量波动越小，Cp值越大23（四）质量诊断1.直方图直方图是把数据按其大小顺序分成若干组，各组的间隔相等称为组距，以組距为宽，以各组的频率为高做长方形，排列起来的图⑴用途：可判断产品质量好坏；验证工序是否稳定；为计算工序能力指数收集敉据。⑵类型：①标准型：生产正常，产品质量好，工序稳定。②锯齿型：作图不正常状态，属于作图本身所致③偏向型：生产不正常状态，由工序操作者主观因素造成。④孤岛型：生产不正常状态，由不熟练工人或少量原料不合格引起。⑤双峰型：不正常分布，因把来自两个总体的数据混在一起作图所致。⑥平顶型：不正常分布，形成原因有三方面。A．与双峰型类似，由于多个总体、多个分布混在一起。B．由于生产过程中某中缓慢的倾向在起作用，如工具的磨损、操作者的疲劳等。C．质量指标在某个区间中均匀变化。242.原因分析图（鱼刺图）原因分析图是对质量问题进行分析，找出影响质量的各种原因的方法，质量问题既包括产品质量，也包括工作质量。原因分析图是分析质量问题的常用方法3.主次因素排列图主次因素排列图是在影响质量的诸多因素中，找出主要影响因素的图排列图的横向按着影响程度的大小，由左向右把因素排开，纵向标明每种因素的频数和累积频率应用主次因素排列图能分清影响产品质量的主要因素和次要因素。往往与原因分析图结合使用254.系统图把需要解决的质量问题作为目的把准备采取的措施作为手段展开（为了实现目的需要什么手段）考査实现这些手段能否达到上一级的目的（从最右边的手段向左考査）最终选择一个最好的解决问题的途径和手段系统图主要解决企业内部的质量，成本，产量等各种问题，及寻找所采取的措施26（五）质量改进PDCA循环：阶段步骤主要方法P1、分析现状，找出问题排列图，直方图，控制图2、分析各种影响因素或原因因果图3、找出主要影响因素排列图，相关图4、针对主要原因，制定措施计划为什么制定该措施（Why）？达到什么目标（What）？在何处执行(Where)?由谁负责完成（Who)?什么时间完成(When)？如问完成（How)？D5、执行、实施计划C6、检查计划执行结果排列图，直方图，控制图A7、总结成功经验，制定相应标准制定或修改工作规程、检查规程及其它有关工作制度8、把未解决或新出现问题转入下一个PDCA循环27（六）常用术语1.质量（quality)是指一组固有的可区分的特征满足明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望的程度2.质量管理体系（qualitymanagementsystem)是指在质量方面指挥和控制组织的管理体系3.质量管理（qualitymanagement）是指在质量方面指挥和控制组织的协调活动4.质量控制（qualitycontrol,QC)是指质量管理的一部分，致力于满足质量要求质量控制的一般顺序是：⑴明确质量要求⑵编制作业规范或控制计划以及判断标准⑶实施规范或控制计划⑷按判断标准进行监督和评价28检验超标调查OOS检验参数趋势分析原辅料、中间产品成品检验检验试剂仪器管理药品生产企业QC系统产品稳定性研究验证工艺查证工作质控方法的进一步研究295.质量保证（qualityassurance，QA）是质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任•质量保证是有计划的系统活动•质量保证的关键是提供信任306.质量改进（qualityimprovement）是质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力7.有效性(effectiveness)是指完成策划的活动和达到策划结果的程度8.效率（efficiency)是指达到的结果与所使用的资源之间的关系质量改进的主要内容•产品改进或开发；•人员素质的提髙；•寻求体系所有要素的更佳组合；•寻求最佳方法，充分利用资源，以优化过程。31如何对药品生产质量进行管理？（1）立法（2）药企自律（3）政府监管32一、《药品生产质量管理规范》（GMP）概述《药品生产质量管理规范》英文名：“GoodManufacturingPracticeforDrugs”，简称GMP