手足口病重症病例的早期识别与治疗

手足口病重症病例的早期识别与治疗•手足口病是由肠道病毒以柯萨奇A组16型（CoxA16）肠道病毒71型(EV71)多见引起的急性传染病，法定丙类传染病手足口病的认知•1957年新西兰首次报道该病•1958年分离出柯萨奇病毒，主要为CoxA16型•1959年将该病命名为“手足口病”•1969年EV71在美国被首次确认•EV71感染与CoxA16感染交替出现，为手足口病的主要病原体•我国于1981年上海首次报道本病•1983年天津发生CoxA16引起的手足口病暴发•1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV71手足口病为儿童常见病，已有50余年历史，为何现在出现问题？并引起全社会的关注？EV71在手足口病爆发流行地区中成为主要流行株。重症病例的多少与EV71感染相关。安徽省阜阳市：6456例手足口病病例（EV71感染率〉90%）中重症165例，重症率为2.56%。北京市：9500例手足口病病例（EV71感染率约45%）中重症43例，重症率为0.45%。Pandemic(H1N1)2009流行及救治概况手足口病的病原构成比例(实验室EMAIL统计)050100150200250300350400456789101112monthcasenumber0102030405060708090100EV71proportionofconfirmed％unconfirmedotherEVEV71CoxA16EV71percentoflab-confirmed%020406080100120140160180200456789101112monthcasenumber0102030405060708090100EV71proportionoflab-confirmed％unconfirmedotherEVEV71CoxA16EV71proportionofalllab-confirmed%严重病例：EV71占实验室确诊的严重病例的81.59％死亡病例：EV71占实验室确诊的死亡病例的96.43％手足口病--仍有临床医师对其缺乏必要的认识！重症病例及死亡病例增多的原因EV71在某些地区手足口病爆发流行中为主要流行株。较其它肠道病毒引起的手足口病病情重，病死率高。临床表现有相对特殊性和不典型性，医师缺乏认识。对其发生机制不清，影响了救治。EV71感染带来的问题较其它肠道病毒引起的手足口病病情重，病死率高。临床表现有相对特殊性和不典型性。对重症病例的发生机制不清。颠覆了既往对于手足口病的认识。临床医师缺乏新的认识，影响了救治。基层医院缺乏必要的救治能力。流行概况•EV71–1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出。–1975年保加利亚：705例患儿受到感染,其中149例发生了急性弛缓性瘫痪,44例死亡。–1997年马来西亚：2628例发病,39例急性脊髓灰质炎样麻痹或无菌性脑膜炎,30多例患儿死亡。–1998年我国台湾地区：129106例HFMD,其中405例为严重的中枢神经系统感染,78例死亡,死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和肺出血。EV71特点•EV71–较强的传染性：爆发、流行–较高的重症率和病死率–较为特殊的发病机制：病情加重突然–较难做到重症病例的早期识别EV71型病程转归手足口症/咽峡炎病毒血症直接侵袭脑脊髓炎(cephalomyelitis)神经性(neurogenic)炎症反应(inflammatoryresponse)心肺衰竭(cardiopulmonarycollapse)（神经源性肺水肿）后遗症或死亡康复神经源性肺水肿•NPE确切的发病机制目前尚不清楚。•引起NPE的理论有冲击伤(blasttheory)和渗透缺陷理论(permeabilitydefecttheory)，但目前普遍为NPE是这两种损伤共同作用的结果。•冲击伤理论1975年由Theodore等提出。这一理论认为，中枢神经系统损伤后引起突然的颅内压增高，从而造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高，进而全身血管收缩、血流动力学急剧变化;动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内。•一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿;•另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等)大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。•由于这一理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合在一起，故一些学者认为这可能是NPE发生的最终决定因素。EV71感染发病机制EV71病毒血症侵入中枢神经系统损害脑干交感神经过度兴奋儿茶酚胺大量释放血中儿茶酚胺含量增高全身血管收缩体循环血液进入肺循环神经源性肺水肿肺出血肺动脉压增高心率增快、血压升高皮肤花纹、四肢发凉呼吸浅促、呼吸困难血性泡沫痰精神差嗜睡易惊口腔疱疹皮疹发热•多为2-10天•平均3-5天•主要为手、足、口腔等部位斑丘疹、疱疹•少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等；多由EV71感染引起•致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿•急性起病•发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少•可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状•部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。•多在一周内痊愈，预后良好•部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位或仅表现为斑丘疹手、足、口重症病例•少数病例（尤其是小于3岁者）病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎（以脑干脑炎最为凶险）、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。•重症病死率：10-25%•死因主要为脑水肿、脑疝，中枢性呼吸、循环衰竭。临床分期•根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。•第1期（手足口出疹期）：–主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。–此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。•第2期（神经系统受累期）：–少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，–表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。–脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。–此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。•主要以脑干、脊髓灰质损害为主•第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。–目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。–本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。–此期病例属于手足口病重症病例危重型。–及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。•第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。–多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。–亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。–此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。•第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。重症病例（神经系统）•早期表现–持续高热–头痛、呕吐–精神萎靡、嗜睡及抽搐–肢体无力或出现急性弛缓性麻痹•严重脑干脑炎–呼吸、循环衰竭、休克、昏迷，最终瞳孔对光反射消失、呼吸心跳停止重症病例（呼吸系统—神经源性肺水肿）•早期表现（非特异性）–心率增快–血压升高–呼吸急促–胸部X线检查也常无异常发现或仅有双肺纹理增粗模糊•晚期表现（可诊断）–呼吸困难、发绀–双肺湿罗音、粉红色泡沫痰–严重低氧血症–胸部X线片见一侧或双肺大片浸润影重症病例（循环系统）•面色苍灰、皮肤发花、四肢发凉。•指（趾）发绀；出冷汗。•心率增快或减慢。•脉搏浅速或减弱甚至消失。•血压升高或下降。表现出现时间（d）（%）中位数范围神经系统嗜睡或昏睡2.11~449.1昏迷2.92~3.543.9抽搐2.41.5~3.529.8呼吸系统呼吸促或减慢21~497.7肺部罗音2.52~478.9泡沫痰/血性痰2.72~3.547.4肺水肿2.72~3.573.7心血管心率快（180/min2.41.5~461.4花纹2.92~435.1四肢末端凉1.91~468.4PICU病例主要临床症状出现时间和构成先兆危重症状出现距起病时间12h～5d（平均2.1d）重症病例主要死因•神经系统表现：PICU抢救病例全部累及（以脑炎和脑脊髓膜炎为主）•呼吸循环系统：全部累及。•主要死因为：肺水肿、出血；顽固性休克；脑疝。•平均死亡年龄为1.5岁。01020304050601岁1岁2岁3岁死亡病例实验室检查•末梢血白细胞：一般病例白细胞计数正常，重症病例白细胞计数可明显升高。•生化检查：部分病例可有轻度ALT、AST、CK-MB升高，重症病例血糖可升高。•脑脊液检查（神经系统受累时）：外观清亮，压力增高，白细胞增多，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。实验室检查•病原学检查–肠道病毒（CoxA16、EV71等）特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。–咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。应及时、规范留取标本，并尽快送检。•血清学检查–急性期与恢复期血清EV71、CoxA16或其它肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。物理学检查•胸片：可表现为双肺纹理增多，网格状、点片状、大片状阴影，部分病例以单侧为著，快速进展为双侧大片阴影。•磁共振：以脑干、脊髓灰质损害为主。•脑电图：部分病例可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。•心电图：无特异性改变。可见窦性心动过速或过缓，ST-T改变。诊断•临床诊断病例–在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。–普通病例：发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热。–重症病例：出现神经系统受累、呼吸及循环功能障碍等表现，实验室检查可有外周血白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高，脑电图、脑脊髓磁共振、胸部X线、超声心动图检查可有异常。–极少数重症病例皮疹不典型，需综合上述重症病例的临床和一般实验室和物理学检查进行临床诊断，或结合病原学或血清学检查进行实验室诊断。诊断•确定诊断病例–临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。•肠道病毒（CoxA16、EV71等）特异性核酸检测阳性。•分离出肠道病毒，并鉴定为EV71、CoxA16或其它可引起手足口病的肠道病毒。•急性期与恢复期血清EV71、CoxA16或其它可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。•病原学或血清学阳性可确诊，阴性不能排除！重症病例早期识别•EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期。•下列指标提示可能发展为重症病例危重型，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。–1、持续高热：体温（腋温）大于39℃，常规退热效果不佳。•2、神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。•3、呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。•4、循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）。•5、外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15×109