布地奈德的药理学优势

布地奈德的药理学优势（仅供医疗专业人士参考）2有害气体和颗粒肺、气道炎症细胞聚集炎症介质释放抗氧化物氧化应激COPD病理变化机体修复机制蛋白酶抗蛋白酶慢阻肺发病机制：以气道炎症为中心陆再英,钟南山.内科学（第7版）.北京:人民卫生出版社,2008:63.慢阻肺病理改变：以气道炎症为核心的机制KardosP,etal.MedGenMed.2006;8(3):54.慢阻肺的病理机制中，肺部炎症是导致慢阻肺结构改变的核心机制。由于肺部炎症引起气流受限和过度通气，从而导致呼吸困难和急性加重次数增多。粘液纤毛功能障碍气道炎症气流受限全身效应结构改变慢阻肺急性加重的诱因和机制WedzichaJA.Lancet,2007,370:786-796全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气慢阻肺炎症性气道加剧的气道炎症反应病毒细菌污染共同作用效果诱发因素慢阻肺气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气病毒xx慢性炎症基础上发生的急性炎症加重——慢阻肺急性加重机制糖皮质激素的抗炎作用机制——经典途经、非经典途径细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.EurRespirJ2006;27:172–1876慢阻肺患者使用糖皮质激素的给药方式吸入给药布地奈德(BUD)二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)全身给药口服注射布地奈德的药理学优势决定其适合用于COPD的治疗适当的水溶性和脂溶性，快速进入气道独特的酯化作用，延长气道滞留时间分布容积低，血浆半衰期短1EdsbäckerSetal.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98:523-362BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41与脂肪酸可逆地共价结合--高亲脂性和气道选择性C=OOHOOCH2OHOCHC3H7对受体的高亲合力BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41吸入糖皮质激素的结构要求D环21位布地奈德的分子结构图9布地奈德有适当的水溶性药物水溶性(mg/ml)相对皮肤变白作用倍氯米松0.10.6布地奈德141氟替卡松0.041氟尼缩松1000.3曲安奈德400.4PedersenSetal.Allergy.1997,52(Suppl39):1-34.布地奈德具有适中的亲脂性相对亲脂性体内分布体积泼尼松龙地塞米松氢化可的松氟尼缩松曲安西龙布地奈德氟替卡松2.05.01003001000302.53.03.54.54.0BarnesPGetal.AmJRespirCritCareMed1998:S1–S53布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松环索奈德亲水性（μg/mL)140.10.10.1亲脂性，logk’(0)2.63.12.93.2相对亲脂性，K’(0)BUD=113.22.04.0常用吸入型糖皮质激素的亲脂性和亲水性：BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C4112•一项多中心的随机、双盲、双模拟、双向交叉研究，导入期后入组了28例慢阻肺患者（平均FEV1为37.4%正常值）和27例健康志愿者，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12μg或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，检测10小时后吸入型激素血浆浓度，收集给药6小时后的自发排出的痰，经过4-14天洗脱期后交叉。布地奈德具有适中的亲脂性和亲水性，与氟替卡松相比，较少被从痰液中排出痰中的药物暴露量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（h）0123456氟替卡松布地奈德几何均数5.21P=0.006DalbyC,etal.RespirRes2009;10(1):104.13布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础C=OOHOOCH2OHOCHC3H7Tuneketal.DrugMetabDispos.1997:1311-1317.C=OOHOOCH2OHOCHC3H7C（CH2）nCH3O微粒体ATP辅酶A布地奈德活性体布地奈德-C-21脂肪酸酯体无活性体酯化5min水解14布地奈德独特的酯化作用，帮助延长其在气道的停留时间，确保长效抗炎BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41•酯化后的布地奈德亲脂性显著增加，易于在细胞内保存。•布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。动物实验显示，布地奈德在气道中滞留时间更长10110-125.1%7.1%5.0%20min2小时6小时布地奈德氟替卡松倍氯米松平均组织放射活性Pmol/g/nmolMiller-Larssonetal.DrugMetabDispos.1998:623-630.一项研究将3H标记的糖皮质激素灌流入大鼠气道，观察这些药物在灌注后20min、2h和6h时在气道组织中的放射活性。结果显示，吸入给药后，布地奈德在气管和主支气管中的清除比氟替卡松和二丙酸倍氯米松更慢（p=0.002），即布地奈德在气道中滞留时间更长。16动物实验显示，布地奈德在气道黏膜8h内滞留比例更高大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后药物滞留比例的比较Miller-Larsson,A.etal.Amer.J.Respir.Crit.CareMed.1994:A466.012345678占原始水平的％灌流后时间(小时)BUDFPBDP氢考一项动物实验在大鼠气管以同位素标记布地奈德、氟替卡松、二丙酸倍氯米松和氢化考的松后进行表面灌流，观察药物滞留比例随时间的变化，结果显示，布地奈德在气道黏膜滞留时间最长，滞留的药物占原始水平比例最高。17布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的亲脂性和亲水性影响药物的吸收和体内分布。未酯化的布地奈德具有适中的亲脂性体内的分布容积相对较低(180-300L)血浆半衰期相对较短(2.3-4.5小时)氟替卡松在肺部和全身的亲脂性一样，在全身循环中的亲脂性大于布地奈德分布容积相对较大(260-860L)血浆半衰期相对较长(3.1-14.4小时)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德的体内分布容积低，血浆半衰期短18小结：布地奈德系目前最为理想的ICS所处部位亲脂性气管腔适中气道组织内高全身低BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41.临床意义较快地溶解于黏液中，迅速被气道组织吸收，减少因纤毛运动和或咳嗽而从痰液被排出的几率延长在气道内的停留和作用时间，确保长效抗炎减少在全身组织中的分布和蓄积19普米克令舒简明处方资料API【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次1～2mg，一天二次。儿童：一次0.5～1mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.5～1mg，一天二次。儿童：一次0.25～0.5mg，一天二次。普米克令舒简明处方资料API【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率≥3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克令舒简明处方资料API【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)