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止痛药物的合理应用药剂科副主任药师郑仁礼主要内容一、概述二、癌痛三阶梯止痛治疗三、止痛药物的临床应用四、麻醉药品的处方限量五、阿片类药物依赖性六、使用止痛药物存在的误区一、概述五大生命体征体温、脉搏、呼吸、血压疼痛＋2000年后疼痛成为第五大生命体征已经得到世界公认–全世界每年新发癌症患者1000余万，死亡600万以上–全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨新诊断的癌症患者约25%出现疼痛接受治疗的50%癌症患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状，30%具有难以忍受的剧烈疼痛约有30%的病人,临终前严重的疼痛没有得到缓解癌症疼痛的严峻现状癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨癌痛得不到有效控制：加速肿瘤的发展影响睡眠食欲下降免疫力下降慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛，成为一种疾病导致患者自杀的重要原因之一癌痛对癌症患者的影响按照WHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗原则早期、持续、有效地消除疼痛限制药物的不良反应对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低最大限度地提高生活质量GoodPainManagement,GPM癌痛的规范化治疗二、癌痛三阶梯止痛治疗WHO三阶梯止痛原则回顾1980年1980年1982年1984年1986年WHO召开专家委员会，寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案英国NAPP公司研发了以CONTIN技术为基础的美施康定，使吗啡广泛用于止痛成为可能意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标在欧洲多个国家进行试点在日内瓦召开“癌症疼痛综合治疗会议”，在世界范围推广“三阶梯止痛原则”WHO正式编辑出版了“癌症疼痛的治疗”，并在全球正式广泛推广三阶梯治疗原则WHO癌症三阶梯止痛治疗原则1235个体化给药注意具体细节口服给药按阶梯给药按时给药4WHO三阶梯止痛原则三阶梯治疗原则之一：口服给药是主要的、首选的给药途径简单、经济、易于接受稳定的血药浓度疗效确切，安全性高更易于调整剂量、更有自主性患者依从性高，利于长期服药WHO、EAPC推荐口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服三阶梯治疗原则二：按阶梯给药原则二：按阶梯给药.按阶梯给药选择镇痛药应从低级向高级顺序提高第一阶梯第二阶梯第三阶梯不同程度的疼痛选择相对应阶梯的药物第一阶梯轻度疼痛给予非阿片类(非甾类抗炎药)加减辅助止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有效剂量(天花板效应注)的问题。常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁(酚咖片)、布洛芬、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、消炎痛(吲哚美辛)、意施丁(吲哚美辛控释片)等等。第二阶梯中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。常用药物有可待因、强痛定（布桂嗪）、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。第三阶梯重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。以往认为用吗啡止痛会成瘾，所以不愿给患者用吗啡，现在证明这个观点是错误的—使用吗啡的癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡片、美菲康(吗啡缓释片)、美施康定(吗啡控释片，可直肠给药)等等。但是，杜冷丁这一以往常用的止痛药，由于其代谢产物毒性大等因素，未被推荐用于控制慢性疼痛。按阶梯给药•根据病人的疼痛程度给予相应阶梯的药物，如果病人就诊时就已经是重度疼痛了，就应该直接使用重度镇痛药。无需从一阶梯开始。•第一、第二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限，即有天花板效应。因此在这两个阶梯用药时建议使用剂量不要高于包装说明上的限制剂量，如果疼痛仍不能控制，则应选择第三阶梯药物•第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”，如果常规剂量控制疼痛效果不佳，可以逐渐增加吗啡剂量，直至完好控制疼痛为止。按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱3过量镇痛疼痛持续预防疼痛疗法疼痛病人需要新的药量TonessenTI:ControlofPainandOtherSymptomsinCancerPatients.NewYork,HemispherePublishing,1990,p51,adaptedfromTwycross,1982.时间时间疼痛发作，需要服止痛药PRN给药方案三阶梯治疗原则之三：按时给药三阶梯治疗原则之四:个体化给药对阿片类药物的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物无理想标准用量，应当根据患者的病情，使用足够剂量的药物。凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药。三阶梯治疗原则之五：注意具体细节对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其疼痛缓解程度和机体反应。目的：患者获得最佳疗效而发生的副作用最小，提高患者的生活质量三阶梯止痛方案的疗效80%以上的癌症患者的疼痛得到有效的缓解75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除三、止痛药物的合理应用（一）非甾体类抗炎药物具有解热镇痛作用，只能暂时解除患者痛苦，不能消除病因，也不能缩短病程，因而是一种对症治疗药物。这些药物如应用不当可破坏机体的抗病能力，掩盖病情，延误诊断，导致不良后果。故对一般发热患者不必急于使用解热药，应尽快明确诊断。是癌痛治疗的基本药物，不同非甾体类抗炎药有相似的作用机制，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛，只适用于轻、中度的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等。常用于疼痛治疗的非甾体类抗炎药包括：布洛芬、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、塞来昔布、吲哚美辛。临床选择镇痛药仍以疗效确切、不良反应轻、价格便宜或适中的阿司匹林、布洛芬、萘普生及双氯芬酸为首选药，吲哚美辛虽然抗炎作用强、但副作用亦大，为二线药，作为重症或其他药物治疗无效时的替代药物。非甾体类抗炎药常见的不良反应1消化系统：消化性溃疡消化道出血2肝肾功能损伤3血液系统：血小板功能障碍4心血管损害：如可发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反应。5封顶效应ADR发生机制：与用药剂量及使用持续时间相关。1.胃肠道损害这是NSAIDs最常见的不良反应，可引起消化不良、黏膜糜烂、胃及十二指肠溃疡出血、严重者可致穿孔。美国有1400万骨关节炎病人长期服用NSAIDs，每年由NSAIDs引起的胃肠道损害人数占2%～3%，每年死于胃肠道损害并发症者约有2万余人，仅用于治疗胃损害并发症的费用达39亿美元。国内NSAIDs使用同样十分广泛，加上滥用现象较为严重，胃肠道损害发生率居高不下。NSAIDs的胃肠道损害有三个特点：一早——早期发生;二高——发生率高;三险——后果凶险。2.肾损害NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，其发生率占所有能引起肾功能不全药物的37%。3.肝损害大多数NSAIDs均可导致肝损害，产生黄疸、肝炎、粒细胞减少、再生障碍性贫血、转氨酶升高等不良反应，如长期大量使用可导致急性中毒性肝坏死，严重者可致昏迷甚至死亡。4.心血管损害COX-2抑制剂是新型的NSAIDs药物，由于胃肠道不良反应较少，自20世纪90年代应用于临床以来，用量不断攀升。但是，2002年发现COX-2抑制剂能产生心血管损害，如可发生高血压、冠心病和心肌梗死等不良反应。美国FDA要求一些产品如万络撤回而停止使用，另外一些产品则被要求在说明书上特别标明该药具有心血管不良反应的黑框警示。5.封顶效应NSAIDs药物具有封顶效应(极量限制)，即达到一定剂量后即使增加药物剂量，不仅其药理作用不增强，其副作用反而增加。非甾体类抗炎药的天花板效应使用非甾体类抗炎药，用药剂量达到一定水平以上是，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期使用非甾体类抗炎药，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。非甾体抗炎药用药原则(1)非甾体抗炎药治标不治本,所以在应用的同时还应查明病因,明确诊断,进行病因治疗,否则会延误疾病。(2)在使用非甾体抗炎药以前,应详细询问病人有无过敏史,应用时应注意有无白细胞减少的现象,以便及时调整用药。若病人患有胃病或溃疡出血则不宜应用阿司匹林及其复方制剂等,可选用对胃肠道刺激性较小的其他解热镇痛药,如消炎痛、复方氨基比林等。此外,解热镇痛药对肝脏和肾脏均有一定程度的损害作用,对怀孕早期（阿司匹林、水杨酸钠、消炎痛易透过胎盘,诱发畸胎）或有严重肝、肾功能损害的病人要严禁使用或慎用。非甾体抗炎药用药原则(3)非甾体抗炎药药用量不能太大。如果用量过大,可因大量出汗、体温急剧下降等引起虚脱。年老体弱和不满3个月的婴儿在用药时更应慎重,对此类病人可先考虑物理降温。(4)非甾体抗炎药药具有中等程度的止痛作用,对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛等有慢性镇痛效果,而对创伤性剧烈疼痛几乎无效。(5)老年人及身体虚弱者慎用。由于非甾体抗炎药的退热作用较强,老年人及身体虚弱者应用后可因体温骤降、大汗淋漓而引起虚脱。使用此类药物要严格掌握剂量,避免大剂量服用引起体温过度下降而发生虚脱。合理规范使用非甾体类抗炎药防范不良反应1.用药剂量因人而异，使用最小有效剂量和最短疗程对于特殊人群应个体化给药，如儿童因心血管比较脆弱，应避免或减量使用;60岁以上老年人，其胃肠道耐受性差，肝肾功能减退，又是心血管疾病的人群，应在医生严格指导下使用。尽量避免大剂量、长期应用NSAIDs，需长期用药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。在使用时，应该仔细阅读说明书，严格按照说明书用药。2.下列情况应禁用或慎用活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭者，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女。3.联合用药对于有消化性溃疡，又必须使用消炎镇痛药的患者，可联合使用胃黏膜保护剂（如思密达、硫糖铝等）以减小对胃肠道的损害。用药过程中如出现可疑不良反应时立即停药，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时对不良反应给予适当处理。4.用药期间不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。不宜与抗凝药(如华法林)合用，否则可能增加出血风险。5.不宜同时使用两种或两种以上NSAIDs药物这会导致不良反应的叠加。特别注意一药多名，同一种化学成分的药物可能以不同的商品名出现，应避免重复用药。如对乙酰氨基酚又称扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺林、必理通等;双氯芬酸又称双氯灭痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等。6.不能盲目认为NSAIDs中新药、进口药、价格高的品种就不存在安全隐患NSAIDs不断有新品种上市，新品种往往是进口药，而且价格昂贵，但同样存在潜在危险。2004年10月全球市场万络(罗非昔布)的撤回就是一个实例。7.在充分了解NSAIDs药物不良反应的基础上，患者也不必过分担心我国有关不良药物反应报告中，NSAIDs所占比例并不大。因此，并不是所有使用NSAIDs的患者，一定会发生上述不良反应。（二）阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片、长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。长期用阿片类止痛药时，首选口服给药途径、有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。常用的阿片类药物吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药，吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家癌痛控制状况的重要指标。吗啡止痛的最大优点：