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中南大学儿科学CentralSouthUniversity自身免疫性脑炎中南大学湘雅二医院儿童医学中心申金凤指导老师：刘利群中南大学儿科学CentralSouthUniversity自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，并且其逐渐被认为是非感染因素所致可逆转性脑炎的重要原因，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。中南大学儿科学CentralSouthUniversity自身免疫性脑炎神经病理上主要表现淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构。虽然类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中检出病毒抗原、核酸及包涵体。中南大学儿科学CentralSouthUniversity分类根据病变部位：灰质受累为主型白质受累为主型血管炎型根据影像学提示病变部位：边缘叶型边缘叶以外型混合型无显著改变型中南大学儿科学CentralSouthUniversity分类根据特异性抗原抗体：特异性抗原抗体相关性脑炎非特异性抗原抗体相关性脑炎中南大学儿科学CentralSouthUniversity中南大学儿科学CentralSouthUniversity由于肿瘤产物（包括异位激素的产生）异常的免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着症等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床改变，这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合征。中南大学儿科学CentralSouthUniversity作用机制一、作用于神经元细胞内副肿瘤抗原抗体（如抗Hu、Ma2、CV2抗体等），这些特异性抗体通常由某些相对特定肿瘤组织如小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤等表达；中南大学儿科学CentralSouthUniversity作用机制二、作用于神经元细胞表面抗原抗体：1.作用于电压门控钾离子通道复合物抗原抗体（如LGI1，CASPR2等抗体）2.作用于离子型谷氨酸受体的抗体（如NMDAR抗体、AMPA受体抗体、抗GABAB受体抗体、抗甘氨酸受体抗体等）中南大学儿科学CentralSouthUniversity作用机制临床上以抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎（NMDAR）和自身免疫性边缘性脑炎最常见，儿科临床上以抗NMDA受体脑炎相对常见。中南大学儿科学CentralSouthUniversity抗NMDA受体脑炎2007年，美国宾夕法尼亚大学教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎”的概念，系由机体对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种边缘性脑炎(LE)。此后，对该类型脑炎的研究如雨后春笋般成为临床最常见、最受重视的自身免疫性脑炎。中南大学儿科学CentralSouthUniversity抗NMDAR脑炎最早发现于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究显示，抗NMDAR脑炎可见于任何年龄阶段的男性和女性患者，但儿童和男性患者较少合并肿瘤。中南大学儿科学CentralSouthUniversity通常表现为一系列临床症状，包括前期的感染症状（如头痛、发热等），以及随后出现的精神行为改变、意识障碍、运动障碍、紧张和自主神经功能紊乱等，甚至需要呼吸机辅助通气。发病早期癫痫发作多见，亦可出现于病程的任何阶段。中南大学儿科学CentralSouthUniversity抗NMDA受体脑炎发病机制抗NMDA受体脑炎准确病因和发病机制不详。有研究表明，合并畸胎瘤者瘤体组织中有与大脑组织相同的NMDA受体表达，导致机体耐受破坏并引发针对正常脑组织的NMDA受体自身免疫反应。中南大学儿科学CentralSouthUniversity抗NMDA受体脑炎发病机制非肿瘤性病例的发病机制可能与前驱感染有关病原体可能通过分子模拟机制参与了免疫激活或破坏了血脑屏障而使免疫性物质易于进入脑组织中。干扰谷氨酸能神经元的正常信息传递及兴奋性；同时激活补体介导的炎症反应，造成脑组织免疫损害。中南大学儿科学CentralSouthUniversity流行病学特点1.国外研究亦显示,在患脑炎的30岁以下人群中，抗NMDA受体脑炎患者数量是单纯疱疹病毒、西尼罗病毒以及水痘-带状疱疹病毒所致脑炎患者的4倍。由此可见，以“脑炎”为临床表现的患者中，由自身免疫介导者为数不少，不容忽视。2.抗NMDA受体脑炎可见于个年龄段，但最多见于伴或不伴肿瘤的年轻人和儿童，女孩比男孩多发，在儿童发病率不详。中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床表现抗NMDAR抗体脑炎临床主要表现为逐渐发展的多级症状，早期出现精神改变或惊觉发作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等。中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床表现精神症状：焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异、妄想等；儿童也可表现为语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作；继之，对外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛的刺激无反应；中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床表现运动障碍：84%的患者出现，尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为亲吻、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸、鱼或兔子样动作；同时可伴有复杂性或刻板性动作：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作、伴有或不伴有上肢异常运动。可有自我伤害。部分重症患者可出现角弓反张及动眼神经危象，可伴随心动过速、高血压等。中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床表现语言障碍：进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少（常伴有动作效仿减少）到后来的缄默，被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语。惊觉：在儿童表现最突出，常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电。中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床表现自主神经功能紊乱及通气障碍：成人所见，表现为心律失常、心动过速、心动过缓及唾液分泌过多、尿失禁等。中南大学儿科学CentralSouthUniversity睡眠障碍：可连续数日不入睡，或睡眠-觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠，睡眠的好转往往提示疾病好转，恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。中南大学儿科学CentralSouthUniversity临床病程分期前驱期：平均5天，主要表现为发热、头痛、疲劳、全身不适等类感冒症状；精神症状和/或癫痫发作期：成人患者以精神症状为主，儿童则以惊觉或惊觉持续状态就诊。无反应期：此期患者语言减少，或有模仿性语言，对刺激反应减弱或反常；中南大学儿科学CentralSouthUniversity运动过多期：最多见的为口面部不自主运动,可有扮鬼脸、做怪相等,还可表现为肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症状；恢复期：恢复是一个逐级化的过程，与症状出现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。中南大学儿科学CentralSouthUniversity辅助检查血清和脑脊液中抗NMDA受体抗体检测阳性目前对抗NMDAR脑炎的诊断主要依靠实验室检测特异性抗NMDAR抗体阳性。由于早期治疗是改善预后的关键，因此早期进行特异性抗体检测即显得尤为重要。脑脊液检查：80%抗NMDA受体脑炎脑脊液淋巴细胞增高，蛋白轻度增加，60%的患者特异性寡克隆区带阳性。中南大学儿科学CentralSouthUniversity辅助检查脑脊液抗NMDAR抗体的敏感性明显高于血清，预后不良合并卵巢畸胎瘤患者血清和脑脊液抗NMDAR抗体滴度明显高于预后良好和不合并肿瘤患者。脑脊液抗NMDAR抗体滴度变化与疾病复发密切相关。中南大学儿科学CentralSouthUniversity辅助检查影像学检查：头部磁共振成像表现不典型，可完全正常，仅31%～45%的患儿有MRI异常，表现为海马、皮质和皮质下T2高信号、水抑制成像（FLAIR）序列较敏感，基底神经节、脑干和小脑也可能有类似改变，增强扫描受累区域、脑膜可能有轻度强化。中南大学儿科学CentralSouthUniversity辅助检查脑电图异常几乎见于所有患儿，表现为非特异性弥散性δ、θ频率慢波背景，偶尔可见癫痫样放电和电发作。在成人抗NMDA受体脑炎患者脑电图可见特征性极端δ刷，在儿科病例中则较少见。中南大学儿科学CentralSouthUniversity诊断对于儿童抗NMDA受体脑炎尚无统一诊断标准。目前倾向认为对于儿童临床出现原因不明的皮质-皮质下功能损害表现，包括精神症状、惊厥发作、记忆受损、运动障碍、意识水平降低、植物神经功能紊乱等，尤其是女性，在排除其他疾病后均应考虑本病；中南大学儿科学CentralSouthUniversity诊断血清和/或脑脊液中检出抗NMDA受体抗体可确诊。头颅MRI和脑电图检查有助于诊断。注意积极行肿瘤排查（每半年至一年行肿瘤排查1次，至少随访2年，包括腹部及盆腔MRI检查或胸腹部CT检查、睾丸超声检查）中南大学儿科学CentralSouthUniversity诊断有研究者将自身免疫性脑炎的诊断标准定为（目前国际上未找到相关指南）：1.亚急性起病；2.可以查到相关抗体异常或炎性疾病的证据3.影像学提示病变范围相对局限4.免疫治疗或是切除相关肿瘤有一定疗效中南大学儿科学CentralSouthUniversity鉴别诊断病毒性脑炎:急性发病，进展迅速，病程中可出现发热、头痛、呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等；影像学及脑电图表现也可类似于抗NMDAR脑炎，但各种冉病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、影像学表现；必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。中南大学儿科学CentralSouthUniversity鉴别诊断单纯疱疹病毒脑炎：急性起病，病情进展迅速，病程中可出现偏瘫或双侧肢体瘫痪、失语、共济失调、癫痫发作等。少数患者以精神症状首发，其影像学及脑电图表现可类似于抗NMDAR脑炎，必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。中南大学儿科学CentralSouthUniversity鉴别诊断其他自身免疫性脑炎：包括其他副肿瘤边缘性脑炎及神经细胞自身抗体相关性脑炎如抗AMPA受体抗体相关性脑炎、抗GABA受体抗体相关性脑炎，诊断依赖于肿瘤的检出及相应抗体的检测；中南大学儿科学CentralSouthUniversity鉴别诊断自身免疫性疾病相关性脑炎：多与一些自身免疫性抗体有关，如SLE与抗双链DNA抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。中南大学儿科学CentralSouthUniversity治疗目前抗NMDAR抗体脑炎的治疗并无标准化治疗方案；抗NMDAR抗体脑炎的治疗主要依赖于肿瘤的切除及免疫治疗。一线治疗方案：类固醇激素、免疫球蛋白、血浆置换；二线治疗方案：利妥昔单抗、环磷酰胺等；改良电痉挛治疗、电休克可改善部分患者的精神症状，儿童一般不用。中南大学儿科学CentralSouthUniversity治疗一般治疗根据情况单用或联合应用成人:甲泼尼龙1g/d，连用5天，丙球0.4g/kg/d，连用5天若一线免疫治疗4周效果不佳或复发，可进一步实施二线免疫治疗，利妥昔单抗、环磷酰胺根据情况单用或联合应用，通常儿童推荐单用利妥昔单抗，成人推荐2者连用，利妥昔单抗的用量375mg/m2，连用4周。中南大学儿科学CentralSouthUniversity预后目前认为，早期治疗有效，而在治疗中断或减量时，病情有可能加重，约有75%的抗NMDAR抗体阳性的患者经治疗后病情可恢复或伴有轻度后遗症，其他患者则遗留严重功能障碍或死亡。中南大学儿科学CentralSouthUniversity预后约80%患儿预后良好早期开始免疫治疗可以明显改善预后，在起病后40d内开始治