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0.5毫克：衛署藥輸字第024649號1毫克：衛署藥輸字第024648號產品概述Champix®膜衣錠含有效成分varenicline(酒石酸鹽【tartratesalt】形式)，此成分為α4β2尼古丁乙醯膽鹼受體亞型(α4β2nicotinicacetylcholinereceptorsubtypes)的選擇性部份致效劑(partialagonist)。Varenicline的酒石酸鹽為白色或灰白色到淺黃色粉末固體，其化學名為：7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h][3]benzazepine,(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(1:1)，易溶於水。Varenicline酒石酸鹽的分子量361.35，分子式為C13H13N3●C4H6O6。其化學結構式如下：CHAMPIX製劑是供口服投與的膜衣錠，有兩種含量：一種是0.5毫克的膠囊狀雙凸膜衣錠，呈白色或灰白色，其中一面有內凹的「Pfizer」字樣，另一面有內凹的「CHX0.5」字樣；另一種是1毫克的膠囊狀雙凸膜衣錠，呈淡藍色，其中一面有內凹的「Pfizer」字樣，另一面有內凹的「CHX1.0」字樣。每一錠0.5毫克的CHAMPIX膜衣錠含有0.85毫克的varenicline酒石酸鹽，相當於0.5毫克的varenicline游離基(freebase)；每一錠1毫克的CHAMPIX膜衣錠含有1.71毫克的varenicline酒石酸鹽，相當於1毫克的varenicline游離基(freebase)。藥錠中還包含下列的非活性成分：微晶纖維素(microcrystallinecellulose)、無水磷酸氫鈣(anhydrousdibasiccalciumphosphate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、膠態二氧化矽(colloidalsilicondioxide)、硬脂酸鎂(magnesiumstearate)、歐巴代®白色膜衣配料(Opadry®White，0.5毫克膠囊所含)、歐巴代®藍色膜衣配料(Opadry®Blue，1毫克膠囊所含)和歐巴代®透明膜衣配料(Opadry®Clear)。臨床藥理學作用機轉Varenicline以高度親和力及選擇性與α4β2神經元尼古丁乙醯膽鹼受體(α4β2neuronalnicotinicacetylcholinereceptors)結合。CHAMPIX在戒菸的療效被認為是來自varenicline對尼古丁受體某種亞型的活性，其與受體的結合會產生致效劑活性，同時也可避免尼古丁和α4β2受體結合。體外電生理研究及活體內神經化學研究顯示，varenicline會與α4β2神經元尼古丁乙醯膽鹼受體結合，並刺激受體所媒介的活性，但是其作用程度顯著低於尼古丁。Varenicline會抑制尼古丁活化α4β2受體的能力，進而刺激中樞神經中邊緣多巴胺系統(mesolimbicdopaminesystem)，一般認為這系統是導致吸菸時會體驗到增強(reinforcement)及酬賞(reward)感覺的神經元機轉。Varenicline具高度選擇性，與α4β2受體結合的強度較與其他常見尼古丁受體(α4β3：500倍；α7：3,500倍；α1βγδ：20,000倍)或非尼古丁受體及載體(transporters：2,000倍)結合的強度還高。Varenicline也會以中度親和力與5-HT3受體結合(Ki=350nM)。藥物動力學特性吸收/分佈Varenicline的最高血漿濃度通常出現在口服投與後的3-4小時內。Varenicline口服投與多次劑量後，血漿濃度會在4天內到達穩定狀態。Varenicline在建議劑量範圍內投與單劑量或多劑量後呈現線性藥動學性質。在一項質量平衡研究中，varenicline口服投與後幾乎完全吸收，且全身可用率相當高。Varenicline的口服吸收不受食物或當天投藥時間所影響。Varenicline的血漿蛋白質結合率相當低(≤20%)，且與年齡和腎功能均無關。代謝/排除Varenicline的排除半衰期約為24小時。Varenicline的代謝程度極微，約92%以未經代謝的藥物原型排泄至尿液中。Varenicline的腎臟排除主要經由腎絲球過濾作用，以及有機陽離子載體OCT2所媒介的主動腎小管分泌作用。特殊族群的藥動學特殊族群藥動學研究和族群藥動學分析的結果顯示，varenicline的藥動學性質並不會因年齡、種族、性別、吸菸狀況或併用藥物而有臨床上顯著的差異。腎功能不全Varenicline在輕度腎功能受損患者(估計肌酸酐廓清率50mL/min，且≤80mL/min)的藥動學性質並無改變。Varenicline暴露量在中度腎功能受損患者(估計肌酸酐廓清率≥30mL/min，且≤50mL/min)較腎功能正常者(估計肌酸酐廓清率80mL/min)增加1.5倍，而在重度腎功能受損患者(估計肌酸酐廓清率30mL/min)的varenicline暴露量則增加2.1倍。正在接受每週三天進行一次長達3小時血液透析治療的末期腎病(ERSD)患者，其varenicline暴露量於每日投與一次0.5mg劑量為期12天後增加約2.7倍。此情況下所得varenicline的血漿Cmax和AUC與健康受試者接受每日兩次1mg劑量後所得值相似。CHAMPIX用於腎功能不全患者時應特別小心(參見劑量與用法)。此外，末期腎病患者可以經由血液透析有效移除varenicline(參見使用過量)。老年人一項合併單劑量和多劑量投與的藥動學研究顯示，16名健康之年老男性及女性吸菸者(年齡65-75歲)服用1mgvarenicline每日一次或兩次連續7天後，其藥動學性質與較年輕受試者的結果相似。兒童由於CHAMPIX用於兒科患者的安全性和有效性尚未確立，因此CHAMPIX並不建議用於18歲以下的患者。當22名年齡12-17歲的兒科患者接受varenicline單一劑量0.5mg和1mg時，varenicline的藥動學在0.5mg和1mg之間幾乎成劑量比例關係。Varenicline以AUC(0-∞)表示的全身性暴露量及其腎廓清率和成年人族群所得數據相近。肝功能不全由於沒有明顯的肝臟代謝現象，varenicline在肝功能受損患者的藥動學性質應該不受影響。藥物-藥物交互作用Varenicline的藥物交互作用是與digoxin、warfarin、尼古丁穿皮貼片、bupropion、cimetidine及metformin併用來進行研究，結果並未發現任何臨床上有意義的藥動學藥物交互作用。體外研究顯示，varenicline不會抑制下列的細胞色素P450酵素(IC506,400ng/mL)：1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4/5。此外，使用人類肝細胞的體外試驗發現，varenicline不會誘導細胞色素P450酵素1A2和3A4的活性。體外研究顯示，varenicline在治療濃度範圍內不會抑制人類腎轉運蛋白質，因此經由腎臟分泌作用而清除的藥物(例如下列的metformin)不大可能受varenicline影響。體外研究顯示，varenicline的主動腎臟分泌是經由人類有機陽離子載體(organiccationtransporter)OTC2來進行。不過併用OCT2抑制劑時可能不需要調整CHAMPIX的劑量，因為如此所導致之varenicline全身性暴露量的增加，並不預期會具有臨床意義(參見下列的cimetidine交互作用)。此外，由於varenicline的代謝不到其廓清率的10%，一些已知會影響細胞色素P450酵素系統的藥物不可能會改變varenicline的藥動學性質(參見藥物動力學特性)，因此併用這些藥物時CHAPMPIX的劑量應無須調整。Metformin：當30名吸菸者併用varenicline(1mg每日兩次)時並不影響OCT2受質metformin(500mg每日兩次)的穩定狀態下藥動學性質，而metformin對varenicline的穩定狀態下藥動學性質也沒有作用。Cimetidine：當12名吸菸者併用OCT2抑制劑cimetidine(300mg每日四次)和varenicline(2mg單一劑量)時，varenicline的全身性暴露量(systemicexposure)會增加29%(90%信賴區間：21.5%，36.9%)，這是因為varenicline腎臟廓清率下降而造成。Digoxin：Varenicline(1mg每日兩次)並未改變18名吸菸者投與digoxin每日一次0.25mg到達穩定狀態時的藥動學性質。Warfarin：Varenicline(1mg每日兩次)不會影響24名吸菸者投與(R,S)-warfarin單一劑量25mg時的藥動學性質，凝血酉每原時間(prothrombintime，INR)也不因併用varenicline而改變。禁菸本身可能導致warfarin藥動學性質的改變(參見注意事項)。與其他戒菸療法併用：Bupropion：Varenicline(1mg每日兩次)不會改變46名吸菸者投與burpropion(每日兩次150mg)到達穩定狀態時的藥動學性質。併用bupropion和varenicline的安全性尚未建立。尼古丁替代療法(Nicotinereplacementtherapy,NRT)：雖然合併使用varenicline(1mg每日兩次)和尼古丁經皮貼片(每日21mg)長達連續12天並未影響尼古丁的藥動學性質，噁心、頭痛、嘔吐、頭暈、消化不良和疲勞的發生率在兩者併用時比單獨使用NRT還高。在這項試驗中，併用varenicline和NRT的22名受試者中有8名(36%)因不良事件而中途退出試驗，相較安慰劑組17名受試者中則有1名(6%)中途退出試驗。CHAMPIX併用其他戒菸療法的安全性及有效性尚未研究。臨床試驗CHAMPIX用於輔助戒菸的療效已經在總共包含3,659名慢性抽香菸者(每天抽至少10支香煙)接受CHAMPIX治療的六項臨床試驗中証實。在所有臨床試驗中，完全戒菸是根據每週訪視(visit)時患者的自我評估報告來決定，並利用測量呼出一氧化碳的量(CO≤10ppm)來確效認定。這些試驗中接受CHAMPIX治療患者的完成率為65%。除了初始的第二期臨床試驗(研究1)和持續戒煙的臨床試驗(研究6)之外，患者在接受12週的治療之後停止治療，接著持續追蹤40週。這些試驗所納入的受試者大部份為白種人(79-96%)，所有試驗所納入受試者男性和女性人數幾乎相當。這些試驗中的受試者平均年齡43歲。受試者平均每日大約吸21支香菸，吸菸歷史大約平均25年。所有試驗均提供受試者一本有關戒菸的教育手冊，並根據保健研究及品質局指引(AgencyforHealthcareResearchandQualityguidelines)在每週一次治療訪視時戒必適膜衣錠0.5毫克戒必適膜衣錠1毫克Champix®FilmCoatedTablets(varenicline)0.5mgChampix®FilmCoatedTablets(varenicline)1mgHOOCCOOOHOHH2NNNRR接受10分鐘的戒菸輔導。患者預先設定停止吸菸的日期(targetquitdate，TQD)，並在這個日期之前一週開始投藥。開始戒菸(InitiationofAbstinence)研究1：這是一個為期六週，比較CMAMPIX和安慰劑的劑量範圍研究。這個研究提供初始證據顯示，CHAMPIX在總劑量每日1mg或每日2mg時是有效的戒煙輔助治療。研究2：這個研究總共納入627名患者比較CHAMPIX每日1mg或每日2mg和安慰劑的療效。患者先接受為期12週的治療(包含一週的調整期)，接著停止治療並進行為期40週的持續追蹤。CHAMPIX的每日總