氟喹诺酮药物的合成技术

氟喹诺酮药物的合成技术李志裕2005年3月10日一、简介上世纪七十年代末发现诺氟沙星[1]后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已成为临床上常用的抗菌药物之一，它们抗菌谱广，除对革兰氏阴性菌有作用外，抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌，衣原体，支原体，军团菌及结核杆菌等，但以抗革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科的作用最强。氟喹诺酮药物口服吸收良好，半衰期长，生物利用度大多在80%以上，口服给药和静脉给药的剂量一致，使用方便，价格便宜。在抗感染药物市场中，已成为继头孢类和青霉素类的第三大类常用药物，约占有20~25%的市场份额。2000年全世界氟喹诺酮药物的销售额超过80亿美元。环丙沙星于1986年上市后，从1992~2003年连续12年，每年市场销售额都超过10亿美元，2001年美国受炭疽菌袭击时，它是FDA推荐的主要治疗药物，2002年销售17多亿美元，创历史最高记录。在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。氟喹诺酮药物的结构XNOCOOHR1R5FR7FNNOOHOHN诺氟沙星（Norfloxacin，8-1a）FNNOOHON培氟沙星（Pefloxacin,8-1b）FNNOOHOHN洛美沙星（Lomefloxacin,8-1c）F1984年上市1985年上市1989年上市1986年上市NFNNOOHOHN依诺沙星（Enoxacin，8-1d）FNNOOHON氟罗沙星（Fleroxacin，8-1e）FF1992年上市FNNOOHOHN环丙沙星（Ciprofloxacin，8-1f）1986年上市1990年上市1993年上市FNNOOHO托氟沙星（Tosufloxacin，8-1g）FFH2NFNNOOHO司氟沙星（Sparfloxacin，8-1h））HNNH2F加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）莫西沙星（Moxifloxacin，8-1j）巴洛沙星（Balofloxacin，8-1k）吉米沙星（Gemifloxacin，8-1l）1999年上市1999年上市2002年上市2003年上市FNNOOHOHNOCH3FNNOOHOOCH3HNFNNOOHOOCH3NHHHNFNNOOHOH2NON8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消8-1p二氟沙星作为兽药上市8-1q沙拉沙星作为兽药上市8-1r达诺沙星作为兽药上市8-1s恩氟沙星作为兽药上市8-1t奥比沙星作为兽药上市氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）芦氟沙星（Rufloxacin，8-2b）那氟沙星（Nadifloxacin，8-2c）左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）FNNOOHONO1985年上市1992年上市1993年上市1993年上市FNNOOHONSFNNOOHONOHOFNNOOHONO帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）2002年上市FNOOHOOH2NNOCOOHSFH3CNCH2NOOCH3O8-3，普利沙星，2002年上市8.2、喹诺酮环的形成一、取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合后环合FNH2RXEMMEEtO2CNFRXCO2EtHNOCO2EtFRXH8-4aR=Cl,X=H8-5a~c8-6a~c喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130ºC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。8-5a环合成8-6a，在250~260ºC的温度进行[1]，8-5c环合成8-6c，反应温度高达300ºC以上[7]。该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产用价廉的导热油。热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120ºC左右。NHYXFREMMEEtO2CNYXFRCO2EtNYXFRCO2EtOPPA8-9a可合成氧氟沙星[8]，8-9b可合成芦氟沙星8-7aX=O,Y=CHCH3,R=F8-8a,8-8b8-9a,8-9b8-7bX=S,Y=CH2,R=ClEtO2CNFClCO2EtNFClCO2EtOHH+HNFCO2EtOCl8-5a8-6a8-10对于有可能在两个方向环合的化合物用Lewis酸一般产生两个异构体聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4环合，收率明显较热环合低，所得产物中，8-6a和8-10的比例大致相同POCl3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3。工业大生产用导热油作溶剂，环合收率接近定量，所得环合物中8-6a和8-10的比例大约是10:1。异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合喹诺酮环的2位带有硫原子时，可采用此法NCSFFKCH(CO2Et)2FFEtO2CNSKCO2EtHClCH2OCH3HFFEtO2CNSCH2OCH3CO2Et8-118-128-13HNFFCO2EtOSCH2OCH3Ph2O+NFCO2EtOSCH2OCH3FH8-14a(58%)8-14b(45%)8-14a可进一步合成普利沙星[β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物很多氟喹诺酮药物结构中的1位带环丙基，而目前尚没有简便方法在8-6a的1位引入该基团，（见8.3）。因此诸如环丙沙星等用以下方法构成1-取代的氟喹诺酮母环H2NRClFClOCO2EtOEtAc2OFClClCO2EtOHC(OEt)38-158-16ClFClOCO2EtNHRBaseNFClOCO2EtR8-17aR=环丙基8-18a,8-18b8-17bR=4-氟苯基8-18a可用于合成环丙沙星和恩氟沙星8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星NH2FFFCO2EtORXAc2ONFFOCO2EtRXK2CO3HC(OEt)38-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c8-19bR=OCH3,X=H8-19cR=F,X=NO28-20a或8-20b可合成8-甲氧基喹诺酮药物如加替沙星[15]，8-20c可合成5-氨基喹诺酮司氟沙星[16]。K2CO3NNFClOCO2EtRH2NRAc2ONFClClCO2EtOHC(OEt)38-218-222aR=乙基8-22bR=环丙基8-22cR=2,4-二氟苯基8-22a，8-22b和8-22c，它们可分别合成依诺沙星吉米沙星和托氟沙星CH2OHH2NH3CFFFOCO2EtNHFHOCH2CH3Ac2OFFFCO2EtOFHC(OEt)38-19a8-23NOOCO2EtFFBase8-248-24是合成左氧氟沙星的重要中间体8-25，进一步合成马波沙星H2NNCHOCH3FFFCO2EtOFAc2OFFFOCO2EtNHFNCH3CHOHC(OEt)3Na2CO3NNCH3FOCO2EtFFCHONNHCH3FOCO2EtFFNaOHH2CONOCO2EtFFFNCH3HOBu4NFNNOOCO2EtCH3FF8-25化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解得芦氟沙星(8-2b)[29]。FNFCO2EtOFNH3CFFNOCO2EtNHFHSCH2NH3C(MeO)2CHNMe2HSCH2CH2NH21.2.8-268-27NSOCO2EtFNNH3CNaHNSOCO2HFNNH3CNaOHH2O8-288-2b8.3、N1的烃化反应NCO2EtOFClHEtBrDMF,K2CO3NCO2EtOFClEtNCO2EtFClOEt+8-6a8-29a8-29b在碱的存在下，8-6a经乙基化反应可得8-29a，乙基化试剂有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者为工业生产所用，由于8-6a有酮式和酚式两种互变异构体，除了N-乙基化外，还有O-乙基化副产物8-29b，不同的反应溶剂和碱可影响乙基化产物中两者的比例，如以K2CO3为碱，分别以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，乙基化产物中8-29a：29b分别约为：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3为碱，产物中8-29a的比例可提高[22]。升高温度对N-乙基化有利，因当温度升高时，8-29b可转化为8-6a和8-29a[23]。所以，工业生产中，8-6a的乙基化是以DMF为溶剂，K2CO3为碱，在70~90ºC加溴乙烷乙基化后升温至120-130ºC，使副产物8-29b转化成8-6a和8-29a，再加溴乙烷进行进一步乙基化，实际操作中，需要重复两次，才能把8-6a完全乙基化得8-29a。DMF须回收套用时，水份增加，研究证明，DMF中水份的含量在0.05~10%之间，对乙基化收率以及8-29a和8-29b的比例无明显影响[22]8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂，可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗沙星的重要中间体[7]。TsOCH2CH2FNCO2EtOFFFHDMF,K2CO3NCO2EtOFFRFEtBror8-6c8-30aR=Et8-30bR=CH2CH2F8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应，在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合成普利沙星的重要中间体[12]。NCO2EtOFFSHHNCO2EtOFFSCH2OCH3HClHNSOCO2EtH3CFFI2CHCH3DMF,K2CO38-14a8-311位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32，后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵，反应条件要求高，无工业价值。NCO2EtOFClOEtDMF,K2CO3HNCO2EtOFClBrOEtNaBH4BF3/Et2ONCO2EtOFCl8-6a8-328-18a对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。NCO2EtOFClHNCO2EtOFClNO2NCO2EtOFClNH2FeSO4FNO2NaOH,DMF8-6a8-338-343位酯的水解6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b[1,13]6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b[27]NCOOHOFClRor:NaOH,H2OHCl,H2ONCO2EtOFClR8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基8-29aR=乙基8-35bR=乙基NCO2EtOFFFNCOOHOFFFNCOOHOFHOFNaOH,H2O8-20a8-36b8-36aHOAc,HClH2OHOAcHClNOCOOHFFOCH3NOCO2EtFFOCH3NNFNOCO2EtFFAcHNNNFNOCOOHFFH2NHClH2O二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解化合物8-38中的酯和酰胺可同时水解，得托氟沙星(8-1g)8-9a8-378-388-1g7位的亲核取代反应大多数氟喹喏酮药物的结构特征之一是在喹喏酮母环