氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步提高晚期胃癌化疗疗效及减少不良

Correspondenceto:WANGLi-wei（王理伟）　　　　　E-mail:[e-mail]2011-06-22Accepted2011-09-02氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步提高晚期胃癌化疗疗效及减少不良反应预测中的作用蔡　讯，薛　鹏，宋卫峰，胡　炯，顾鸿莉，杨海燕，王理伟上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科，上海　200080[摘要]　目的：回顾性分析70例局部进展或转移性胃癌患者化疗后氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）血药浓度与疗效及不良反应之间的关系，明确其在进一步提高疗效及减少不良反应中的作用。方法：70例不可切除局部进展或转移性胃癌患者随机接受多西他赛＋顺铂＋氟尿嘧啶（docetaxol＋cisplatin＋fluorouracil，DCF）或多西他赛＋奥沙利铂＋氟尿嘧啶（docetaxol＋oxaliplatin＋fluorouracil，DOF）3周方案化疗至少4个周期，于每周期5-FU持续滴注开始后12h应用高效液相色谱法检测5-FU血药浓度（检测时间控制在4～6AM）。分别取各周期血药浓度的平均值，通过逐步回归分析筛选与5-FU血药浓度相关的因素。再根据5-FU血药浓度有效预测可信区间分为≤25.5mg/L、25.6～37.4mg/L及＞37.4mg/L3组，回顾性分析不同5-FU血药浓度与化疗疗效及不良反应之间的关系。结果：逐步回归分析提示，5-FU血药浓度与骨髓抑制、黏膜炎、无进展生存（progression-freesurvival，PFS）及总生存（overallsurvival，OS）相关，3组5-FU平均血药浓度分别为（20.73±3.80）mg/L、（31.98±3.10）mg/L和（40.32±3.45）mg/L（χ2＝66.24，P＜0.001），中位PFS分别为（4.50±0.19）、（6.00±0.32）和（7.50±0.75）个月（χ2＝22.09，P＜0.001），中位OS分别为（8.50±1.00）、（13.00±1.58）和（12.50±2.66）个月（χ2＝32.32，P＜0.001），第2、3组均明显高于第1组，第3组骨髓抑制和黏膜炎的发生率高于前两组（P＝0.04和P＝0.03）。结论：晚期胃癌患者在5-FU为基础的方案化疗后，5-FU血药浓度维持在25.6～37.4mg/L者能获得更好的生存，患者耐受性较好，骨髓抑制（尤其是Ⅲ/Ⅳ度）和黏膜炎等不良反应发生率亦较低。[关键词]　胃肿瘤；血药浓度；氟尿嘧啶；药物监测；化疗反应；Kaplan-Meiers生存统计法[中图分类号]　R735.2[文献标志码]A[文章编号]　1000-7431(2011)10-0930-07TheroleofpharmacokineticmonitoringoffluorouracilinimprovementofefficacyandreductionofadversereactionsforpatientswithadvancedgastriccancerCAI Xun，XuE Peng，SoNG Wei-feng，hu Jiong，Gu hong-li，YANG hai-yan，WANG Li-weiDepartment of oncology, Shanghai First People’s hospital, Shanghai Jiaotong university, Shanghai 200080, China[ABSTRACT]Objective:To retrospectively investigate the relationship between plasma concentration of fluorouracilanditstherapeuticefficacyaswellasadversereactionsin70patientswithlocallyadvancedormetastaticgastriccancer,andtodeterminetheroleofpharmacokineticmonitoringoffluorouracilinimprovementofefficacyandreductionofadversereactionsoffluorouracil-basedchemotherapy.Methods:Seventy patients with unresectable locally advanced or metastatic gastric cancer were randomly assigned into group A [treated with DCF regimen (docetaxol＋cisplatin＋fluorouracil),repeatedeverythreeweeksfor at least four cycles] and group B [treated with DoF regimen (docetaxol＋oxaliplatin＋fluorouracil), repeated every three weeks for at least four cycles]. The plasma concentration of fluorouracil was detected by high performance liquid chromatography (hPLC) (time for detection: 4-6 AM) after continuous infusionoffluorouracilover12hineachcycle.Theaveragevalueofplasmaconcentrationsineachcyclewascalculated,andthefactorsrelatedtoplasmaconcentrationoffluorouracilwerescreenedbystepwiseregression. Then all patients were divided into three groups (group 1, group 2 and group 3) according to thepredictiveconfidenceintervalofplasmafluorouracilconcentration,andtheaveragevaluesofplasmafluorouracil concentration in each cycle of these three groups were less than or equal to 25.5 mg/L, 010DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2011.10.Copyright©2011byTUMOR　　肿瘤2011年10月第31卷第10期　TUMORVol.31,October,2011930临床研究·ClinicalResearch胃癌是中国常见恶性肿瘤之一。中国每年新发胃癌病例约占全球总数的42%[1]，且初诊时60%以上为Ⅲ/Ⅳ期患者。化学治疗是晚期胃癌的主要治疗手段之一，以氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）及其衍生物为基础联合紫杉烷类、铂类及蒽环类等是常用的治疗方案，不过目前尚无标准的一线治疗方案。在按常规体表面积计算化疗药物的用量时，由于患者体内代谢酶的活性存在差异，同样的剂量因血药浓度偏低致用量不足而影响疗效，或因血药浓度偏高而产生不可耐受甚至危及生命的不良反应。5-FU血药浓度检测是开展较早且方法较为成熟的技术。但是，通过监测5-FU血药浓度来个体化调整5-FU用药剂量，从而进一步提高联合化疗的疗效，并尽可能减少不良反应的发生，此类报道目前尚不多见。因此，本研究拟通过回顾性观察70例局部进展或转移性胃癌患者化疗后5-FU血药浓度与疗效及不良反应之间的关系，分析和探讨其在进一步提高疗效和减少不良反应中的作用，从而为联合化疗中5-FU剂量作进一步的个体化调整打下基础。1　资料与方法1.1　患者资料　收集上海市第一人民医院2008年9月—2010年3月住院并经病理和影像学资料证实为不可手术的局部进展或转移性胃癌患者，共70例，其中男性38例，女性32例；年龄26～76岁，中位年龄58岁；病理类型：低分化腺癌33例，管状腺癌14例，黏液腺癌9例，印戒细胞癌9例，乳头状腺癌5例；按照《美国肿瘤研究联合会癌症分期手册》第6版分期法：ⅢB期4例，Ⅳ期66例；体能状态采用Karnofsky评分标准，为70～90分。所有患者均具有可测量病灶，预计生存时间≥3个月。1.2　化疗方案及5-FU血药浓度监测　70例患者随机接受DCF方案或DOF方案一线治疗。DCF方案：多西他赛（docetaxel，DOC，江苏恒瑞医药股份有限公司产品）60mg/m2静脉滴注1h，第1天；顺铂（cisplatin，DDP，山东齐鲁制药有限公司产品）60mg/m2静脉滴注，第1天；5-FU（上海旭东海普制药有限公司产品）500mg·m-2·d-1，静脉输液泵连续滴注120h，每3周重复1次。DOF方案：DOC60mg/m2静脉滴注1h，第1天；奥沙利铂（oxaliplatin,OXA，江苏恒瑞医药股份有限公司产品）130mg/m2静脉滴注2h，第1天；5-FU500mg·m-2·d-1，静脉输液泵连续滴注120h，每3周重复1次。每个化疗周期中5-FU持续静脉滴注开始后12h（检测时间控制在4～6AM），抽取静脉血2mL，应用高效液相色谱（highperformanceliquidchromatography，HPLC）法测定5-FU血药浓度[2]：取5-FU标准品（美国Sigma公司产品）配制成200mg/L的5-FU标准储备液，取5-溴尿嘧啶（5-bromouracil，5-Bru，上海众富生物科技发展有限公司产品）标准品配制成200mg/L的5-Bru内标液，于空白血浆中分别加入5-FU标准储备液，使其终质量浓度为0.5、1、2.5、5、10、25和50mg/L的血浆标准液，加入200mg/L的5-Bru内标液25μL和10%高氯酸20μL，25.6-37.4 mg/L, and more than 37.4 mg/L, respectively. The relationship between plasma concentration of fluorouracil and its therapeutic efficacy as well as adverse reactions was retrospectively analyzed. Results:Stepwiseregressionanalysisshowedthattheplasmaconcentrationoffluorouracilwasassociatedwith myelosuppression, mucositis, progression-free survival (PFS) and overall survival (oS). The average plasmaconcentrationsoffluorouracilingroup1,group2andgroup3were(20.73±3.80)mg/L,(31.98± 3.10) mg/L and (40.32±3.45) mg/L, respectively (χ2＝66.24, P＜0.001). As for efficacy, the median PFSandOSofgroup2andgroup3werebothsignificantlyhigherthanthoseofgroup1[PFS:(6.00± 0.32), (7.50±0.75) and (4.50±