原发性肝癌的诊断及治疗

原发性肝癌的诊断及治疗进展山东大学齐鲁医院消化内科袁孟彪周涛概述原发性肝癌（primarycarcinomaoftheliver）简称肝癌，是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌。其主要病理类型有三种，即肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、胆管细胞癌（cholangiocellularcarcinoma）和混合型肝癌，其中HCC约占90%以上，胆管细胞癌不足5%，多见于泰国以及我国香港、广东等肝吸虫较多的地区。流行病学□在世界恶性肿瘤的发病中男性为第七位，女性为第九位；在我国是第三位，仅次于胃癌和食管癌。□每年约有26万人死于肝癌，我国每年死于肝癌的人数约为11万，占世界死亡人数的40%左右。□本病可发生于任何年龄，以40-49岁居多，男女之比为2-5：1□世界各地发病率呈上升趋势，我国高发区位于东南沿海,而湖南、四川亦居恶性肿瘤首位病因及发病机制一、病毒性肝炎1.肝癌中HBsAg及其它乙型病毒性肝炎阳性率达90%，提示乙型肝炎病毒与肝癌的高发有关。HBV-DNA可整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。2.5%-8%患者抗HCV阳性，提示丙型病毒肝炎与肝癌的发病密切有关。3.乙型和丙型肝炎病毒作为肝癌的直接病因目前尚未得到证实，但肯定是促癌因素之一。4.丁型肝炎病毒（HDV）和庚型肝炎病毒（HGV）感染也可能与肝癌相关联。二、肝硬化1.原发性肝癌合并肝硬化者占50%-90%，多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。2.丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。3.在欧美地区，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。4.肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。三、黄曲霉毒素(AFB1)1.动物实验证明，黄曲霉菌的代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈的致癌作用。2.流行病学调查发现在粮油、食品受黄曲霉毒素B1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示黄曲霉毒素B1可能是某些地区肝癌高发的因素。3.黄曲霉毒素B1与HBV感染对肝癌的发生可能有协同作用。四、饮用水污染1.肝癌高发区启东报道，饮池塘水的居民与饮井水的居民肝癌死亡率(/10万)有明显差别(塘水141.4、泯沟水72.3、河水43.5、浅井水22.3、深井水22.3)。2.池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，可能与肝癌有关。五、其它1.一些化学物质如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、乙醇等均是可疑的致癌物质。2.肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管细胞上皮增生，为导致原发性肝癌的原因之一。3.微量元素铜、锌高,钼、硒低可能与肝癌发生有关。4.家族聚集现象提示遗传因素也可能起一定作用。病理一、大体形态分型1、块状形最多见。癌块直径在5cm以上，大于10cm者称巨块，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，成膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织容易发生坏死，引起肝破裂。2、结节型为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右，结节多数在肝右叶，与四周组织的分解不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。3、弥漫型有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少见。4、小癌型孤立的直径小于3cm的癌结节或相邻两个癌结节直径之和小于3cm者称为小肝癌。二、细胞分型1、肝细胞型癌细胞由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞曾多角星或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。2、胆管细胞型由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方型或柱状。排列呈腺体，纤维组织较多，血窦较少。3、混合型上述二型同时存在，或呈过渡类型，及不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。三、新分型1、膨胀形边界清，多发或单发，常伴有肝硬化。2、浸润型边界不清，多无肝硬化。3、混合型4、弥漫型5、特殊型如带蒂外生型、门脉癌栓型。6、纤维板层型癌巢中板状纤维基质及嗜酸颗粒胞浆，周围纤维膜。好发于年轻人，多无肝硬化及HBV感染，单个，AFP常阴性，病程长，转移少，切除率高，预后较好。临床表现肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状。经AFP普查检出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。自行就诊多属中晚期，其主要特征如下：一、肝区疼痛半数以上(68.5%)患者有肝区疼痛，多为持续性肿痛或钝痛，当肝表面的癌结节破裂，可产生急腹症的表现。二、肝大呈进行性大(84.7%)，质地坚硬，表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而不整齐，常有不同程度的压痛。于肝区肿瘤部位，可以听到响亮的连续性吹风样血管杂音。三、黄疸一般在晚期出现(9.1%)，可因肝细胞损害而引起，或由于癌块压迫或侵犯肝门附近的胆管，或癌组织和血块脱落引起胆道梗阻所致。四、肝硬化征象肝癌伴有肝硬化门脉高压可有脾大、腹水、静脉侧枝循环形成等表现。五、恶性肿瘤的全身性表现1.有进行性消瘦(42.0%)、发热(15.3)、食欲不振(34.2%)、乏力(27.9%)、营养不良和恶病质等表现。2.伴癌综合征，以自发性低血糖症(4.6%-30%）、红细胞增多症(11.7%)较常见，其他罕见的有高血钙(4.26%-10%)、高血脂(11.0%)、类癌综合征等。六、转移灶症状如发生肺、骨、胸腔等处的转移，可产生相应的症状。胸腔转移以右侧多见，可有胸水征。骨骼或脊柱转移，可有局部压痛或神经受压症状，颅内转移可有神经定位体征。七、并发症1.肝性脑病，约1/3因此死亡。2.消化道出血，约占肝癌死亡原因的15%。3.肝癌癌结节破裂,约10%因此致死。4.各种感染如肺炎、败血症、肠道感染等。实验室检查一、肿瘤标记物的检测（一）一线AFP阳性率70~90%。（二）二线γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ（γ-GT2），对肝癌诊断的敏感性优于AFP，但特异性较差，是AFP以外的最优肝癌标志物；异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ），又称γ-羧基凝血酶原(DCP)，阳性率58%~80%，特异性95%，对小肝癌、肝癌的早期诊断不够敏感；α-L-岩藻糖苷酶（AFU），诊断敏感性为75%，特异性为90%；β2微球蛋白（β2–MG）。（三）三线酸性同工铁蛋白（AIF）、醛缩酶A（ALD-A）、5’-核苷酸磷酸二酯酶同工酶（5’-NPDV）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、葡萄糖异构酶（GPI）、丙酮酸激酶（PYK）、乳酸脱氢酶（LDH）、组织多肽抗原（t-PA）、糖链抗原（CA19-9，CA242，CA125），癌基因蛋白（erbB-2）等在肝癌时增高，特异性强，AFP阴性时也升高，肝癌时阳性率均在70%以上，碱性磷酸酶同工酶Ⅰ（ALP-Ⅰ）几乎仅见于肝细胞癌，但阳性率低，仅24.8%。国内邹雄等的研究表明，临床检测肝癌的最佳标志群为AFP、AFU、t-PA，这一标志群的敏感性可达97.06%，特别后两个标志物对AFP阴性患者也有较高的阳性率，对于普查无症状肝癌及小肝癌都有很好的价值，这一标志群的特异性稍差，但如以其中两项作判断指标，或其中一项持续升高，特异性可提高至95%以上。二、病毒性肝炎标志物的检测主要指HBV和HCV，我国肝癌患者HBsAg阳性率69.1%，抗HBc阳性率72%，抗HCV阳性率8.3%，肝癌患者HBsAg、HBeAb、HBcAb均阳性者（小三阳）占56%。三、肝功能实验有助于判断肝癌伴发的肝炎或肝硬化的严重程度，以及肝癌本身对肝脏的损害程度。四、免疫功能检查有助于判断病情和预后。检测指标有补体、免疫球蛋白、CD4+/CD8+、LAK、NK、MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、MIF、IFN-α、IFN-β、TNF-α、TNF-β等影像学检查一、超声显像（B-US）实时B型超声显像可显示癌实质性暗区或光团，当癌坏死液化时，相应部位可出现液性暗区，超声检查可显示2cm以上的肿瘤，对早期定位诊断有较大的价值，结合AFP检测已经广泛用于普查肝癌，有助于早期诊断。最近发展的彩色多普勒血流成像可分析测量进出肿瘤的血液，根据病灶的血供情况，有助于鉴别病变的良恶性质。肝癌超声影象模式图小肝癌小肝癌低回声光团型肝癌结节的侧壁效应镶嵌型(结中结型)镶嵌型(结中结型)多结节(周围声晕)巨块型肝动脉CDFI肝癌CDFI肝癌CDFI肝癌CDFI二、电子计算机体层显像（CT）CT通常表现为局灶性周界比较清楚的密度减低区，但也可呈边缘模糊、大小不等的多发阴影，阳性率在90%以上。CT可显示直径2cm以上的肿瘤。如结合肝动脉造影（CTA）或注射碘油的肝动脉造影（lipoidol-CTA），对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法。动态扫描（dynamicscan）可鉴别血管瘤。肝癌的CT强化扫描肝癌的动态扫描肝尾叶低密度癌弥漫型肝癌弥漫型肝癌弥漫型肝癌腹腔转移肝右叶巨块型肝癌肝右叶巨块型肝癌(中心坏死)肝右叶巨块型肝癌肝癌CT动态扫描三、X线肝血管造影（SHA）能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87%，结合AFP检测的阳性结果，常用于诊断小肝癌。数字减影肝动脉造影（DSA）是近年用于临床的血管造影新方法，可清楚显示1.5cm的小肝癌。肝癌的血管造影影像四、放射性核素（SPECT）肝显像用99m锝-植酸钠等制剂进行肝γ照相能显示直径在3~5cm以上的肿瘤，用99m锝-红细胞作肝血池显像有助于肝癌与良性占位性病变的鉴别。应用趋肿瘤的放射性核素67镓或169镱，或核素标记的特异性抗体、肝胆显像剂99mTc-PMT也有助于肿瘤性质的鉴别诊断。肝癌核素扫描(骨转移)五、磁共振显像（MRI）能清楚显示肝细胞癌内部的结构特征，对显示子瘤和瘤栓有价值。六、肝穿刺活检肝穿刺活检有一定的局限性和危险性。近年来在超声或CT引导下用细针穿刺癌结节，细胞学检查阳性者即可确诊，提高了安全性和准确性。七、剖腹探查经上述检查仍不能证实或否定，如患者情况许可，应进行剖腹探查以争取早期诊断和手术治疗。治疗在各种治疗方法中，目前仍以手术切除的效果最好，特别是早期发现的小肝癌，手术死亡率低（0~2.2%），5年生存率达38~75%。随着诊断技术的进步以及高危人群普查和重点随访，早期肝癌和小肝癌的检出率和手术根治切除率逐年增加。加之手术方法的改进和多种综合措施的综合运用，肝癌的治疗效果明显提高。但总的来说，肝癌尚缺乏“特异疗法”。一、手术治疗（一）手术切除目前仍是根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。即使是小肝癌根治切除，术后5年复发率也达43.5%，因此术后应加强综合治疗和随访。近年对小肝癌采取局部切除代替肝叶切除，使多数合并肝硬化者能耐受手术。对术后复发或有转移者要积极进行再手术，对大肝癌可采用二步切除术。（二）肝癌的非切除手术治疗包括肝动脉插管化疗（HAI）、肝动脉结扎（HAL）和术中栓塞、灌注化疗药物、液氮冷冻、高功率激光气化、微波治疗、术中酒精注射、电化学疗法等，主要适用于无法一次性切除的大肝癌，有可能使肿瘤缩小而获二期切除。（三）肝移植研究认为可选择恶性程度较低的晚期肝癌作肝移植，如AFP定量较低的纤维板层型肝癌或肝门区癌。又有研究指出可用于有明显肝硬化的某些类型的早期肝癌。慎重选择符合指征的病例是影响肝移植疗效的关键。二、放射治疗1、原发性肝癌对放射治疗不甚敏感，过去的治疗效果常不够满意。近年由于定位方法、设备和技术的改进，疗效明显提高，如同时联合化疗、中药及其他支持治疗，效果更佳。2、目前国内外正试用肝动脉内注射Y-90微球、131I-碘化油或放射性核素标记的单克隆抗体或其它导向物质作内放射治疗，疗效将会继续提高。三、化学抗肿瘤药物治疗1、研究表明，除阿霉素（ADM）等少数药物外，其他单一药物的全身治疗大多无效。联合应用多种药物作全身治疗也无肯定的效果。2、研究表明肝动脉栓塞化疗（TACE）1、3、5年生存率分别为100%、73%、53%，已经成为肝癌非手术治疗中的首选方法。3、经皮穿刺乙醇注射疗法（PEI）1、2、3年生存率分别为88.7%、66.5%、25.0%，对