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原发性醛固酮增多症（PrimaryAldosteronism）厦门大学附属第一医院内分泌糖尿病科石秀林原发性醛固酮增生症一、定义二、发病机制三、病因分类四、临床表现五、诊断六、鉴别诊断七、治疗原发性醛固酮增多症定义：又称Conn综合征，是由于肾上腺皮质病变，分泌过多的醛固酮（ALD），导致水钠储留、血容量增多、肾素－血管紧张素系统受抑制，继而出现以高血压、低血钾为主要表现的一种综合征，简称原醛症。背景知识：1.1955年ConnJW首先报告这一病种。2.早年曾推测高达20％的高血压为原醛所致，但目前表明约10％。肾上腺解剖与组织学球状带束状带网状带包囊肾上腺皮质肾上腺髓质包囊醛固酮肾上腺髓质醛固酮合成与分泌的影响因素：1.肾素血管紧张素醛固酮轴（R-A-A）2.促肾上腺皮质激素（ACTH）3.血浆钾浓度Na+血压交感神经输入信号近球细胞肾素血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II肾上腺球状带醛固酮ACEACTH血钾下丘脑垂体RAAA醛固酮的生理病理作用醛固酮细胞内钾降低，钠增高肾脏重吸收钠增加肾脏排出钾增加血钠增加血钾降低肾脏泌氢离子增加血中碱储备（HCO3－）增加血浆渗透压增加抗利尿激素增加细胞外液增加原发性醛固酮增多症的发病机制钠潴留增加醛固酮增加肾上腺皮质钾丢失增加肾素降低血管紧张素II降低体液容量增加高血压低血钾继发性醛固酮增多症的发病机制肾动脉硬化肾脏低灌注容量衰竭血管紧张素II增加肾素增加钠潴留增加醛固酮增加钾丢失增加体液容量增加高血压低血钾原发性醛固酮增多症病因分类1.醛固酮瘤，又称conn瘤：多为单侧肾上腺皮质腺瘤引起；肾上腺皮质腺瘤（醛固酮瘤）直径介于1-2cm，切面呈金黄色原发性醛固酮增多症病因分类2.特发性醛固酮增多症：简称为特醛症，双侧肾上腺皮质球状带增生；图2.肾上腺双侧增生多为双侧球状带弥漫性增生，偶为局灶性增生。原发性醛固酮增多症病因分类3.糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）：常染色体显性遗传病，醛固酮受体在束状带异位表达致束状带增生；4.原发性肾上腺皮质增生：单侧或双侧肾上腺皮质结节性增生，病因不清，约占1%；原发性醛固酮增多症病因分类5.醛固酮癌：少见，1%，体积较大，往往分泌多种皮质激素；肾上腺皮质癌（同时分泌醛固酮）瘤体积大,直径5-6cm或更大原发性醛固酮增多症病因分类6.异位分泌醛固酮组织：少见，可发生于肾内的肾上腺残余或卵巢、睾丸肿瘤。原发性醛固酮增多症临床表现一.高血压1.为其最早、最常见的表现；2.一般呈良性经过，血压逐渐升高，多170/110mmHg；3.一般降压药疗效较差；4.表现为头晕、头痛，长期高血压可致靶器官（心、脑、肾）损害。原发性醛固酮增多症临床表现二.神经肌肉功能障碍1.阵发性肌无力和周期性麻痹（诱因：劳累、进食高糖，使用失钾性利尿剂、寒冷、腹泻、大汗等），发作频率从每年几次至每日数次不等，先为双下肢，严重时波及四肢，甚至是呼吸肌。2.阵发性手足搐搦及肌肉痉挛：可与阵发性麻痹交替出现。在低血钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足抽搐不明显，而补完钾以后，可能神经肌肉的应激恢复，手足抽搐变得明显。原发性醛固酮增多症临床表现三.肾脏表现1.失钾性肾病：长期大量失钾，肾小管空泡变性，致使浓缩功能障碍，引起多尿、夜尿增多、尿比重低；2.大量醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾石病和尿路感染；3.长期高血压可致肾动脉硬化引起蛋白尿与肾功能不全。原发性醛固酮增多症临床表现四.心脏表现1.心肌肥厚：较原发性高血压更易引起左室肥厚，病因去除后可改善；2.心律失常：低血钾可引起心律失常，以早博、阵发性室上性心动过速常见，严重者发生心室颤动。3.心肌纤维化和心力衰竭：醛固酮可致心肌纤维化，最终引起心脏扩大和顽固性心力衰竭。原发性醛固酮增多症诊断一.早期诊断线索1.高血压伴低血钾；2.难治性高血压；3.低肾素活性型高血压；4.高血压伴多尿或碱血症；5.高血压发病年龄轻（≦50岁）6.肾上腺意外瘤二.诊断步骤1.首先明确是否有原醛；2.确定病因类型。原发性醛固酮增多症诊断第一步：明确是否有原醛1.血液生化检查：A.血钾：大多数血钾低于3.5mmol/L，一般在2-3mmol/L之间，严重病例可更低；B.碱血症：血pH值和二氧化碳结合力为正常高限或稍高于正常；C.血钠：正常高限或稍高于正常。2.尿液检查：A.常规：尿pH中性或偏碱性、尿比重低、尿蛋白；B.尿钾：普通饮食条件下，血钾低于正常（3.5mmol/l）,但24小时尿钾仍大于30mmol/l，提示尿路失钾。3.醛固酮测定A.血醛固酮测定：腺瘤升高尤其明显；B.24小时尿醛固酮测定；注意：原醛出现严重低血钾时，醛固酮分泌受抑制，血尿醛固酮增高可不严重，补钾后醛固酮增高更明显原发性醛固酮增多症诊断4.肾素活性及A/PRA比值测定A.血醛肾素活性测定：受抑制；B.醛固酮/肾素活性比值（A/PRA）：文献报道正常人正常上限为17.8，大于30怀疑原醛，大于50有诊断意义。是很有用的PA诊断工具注意：肾素活性易受多种因素影响（体位、血容量、钠浓度），基础肾素活性或单次A/PRA比值不足以排除原醛，可做功能试验提供诊断依据原发性醛固酮增多症诊断5.功能试验：A.高钠试验：ALD不受高钠饮食抑制，血钾下降；B.低钠试验：PRA对低钠饮食无兴奋反应，ALD仍高，血钾可上升；C.螺内酯试验（安体舒通试验）：ALD受体拮抗剂，用药后血钾上升，血压下降。不能鉴别醛固酮增高是原发还是继发；原发性醛固酮增多症诊断5.功能试验：D.9α-氟氢化可的松试验：口服1mg/天，共3天，原醛者血尿ALD不受抑制；E.盐水负荷试验：卧位抽血后予生理盐水2000ml于4小时内滴注，原醛者ALD下降很少或不下降，血钾下降F.卡托普利试验：卧位抽血后口服卡托普利25mg，坐位2小时后抽血，原醛者ALD不受抑制或抑制小于20％。原发性醛固酮增多症诊断原发性醛固酮增多症诊断第一步：明确是否有原醛总结：1.低血钾伴高尿钾2.血、尿醛固酮升高且不受抑制因素抑制3.血浆肾素活性降低且不受兴奋即基本可以认定确定原醛的存在原发性醛固酮增多症诊断第二步：鉴别病因类型1.临床表现肾上腺皮质肿瘤者通常较特醛者重，原发性肾上腺皮质增生者介于两者之间。GRA有家族史，临床表现较轻。原发性醛固酮增多症诊断第二步：鉴别病因类型2.卧立位试验：鉴别醛固酮瘤和特醛症卧立位试验机理：正常人上午8时卧位至中午12时，血ALD下降，与ACTH节律一致，如果立位4小时，因肾血流量减少，激活RAS系统，ALD分泌增加。醛固酮瘤患者:产生大量的醛固酮，对RAS抑制力很强；肿瘤的血管紧张素II受体的数量及亲和力下降；醛固酮不受RAA调控而仍受ACTH影响，ACTH也是下降的，故原醛的醛固酮浓度不升或下降。原发性醛固酮增多症诊断第二步：鉴别病因类型2.卧立位试验：鉴别醛固酮瘤和特醛症卧立位试验机理：特醛因ALD分泌量不是很高，立位后肾素分泌增多，增生的肾上腺对肾素敏感增强，导致醛固酮水平增加。8:00平卧位仰卧一夜12:00立位活动4小时后抽血项目：1.查血浆肾素活性2.血浆醛固酮浓度3.血浆皮质醇、18羟皮质酮、ACTH4.电解质5.三次血压抽血项目：1.血浆肾素活性2.血浆醛固酮浓度3.血浆皮质醇、ACTH4.电解质原发性醛固酮增多症诊断原发性醛固酮增多症诊断第二步：鉴别病因类型2.卧立位试验：鉴别醛固酮瘤和特醛症上午卧立位前后血醛固酮浓度变化：90％的醛固酮瘤者立位后血醛固酮无明显变化或下降，少数对肾素有反应，ALD可轻度升高，称肾素反应性腺瘤；但所有的特醛患者，则出现血醛固酮浓度的升高，且大于33%。3.速尿试验通常与立位实验一起做，结果判断与卧立位实验相类似；醛固酮瘤不高或降低，而特醛升高明显33%；4.血、尿18羟皮质酮测定醛固酮瘤患者18羟皮质酮增高，而特发性醛固酮增多症一般不高。5.赛庚啶实验赛庚定能抑制醛固酮的分泌，但是醛固酮瘤患者血浆醛固酮无明显改变；而特发性醛固酮增多症则明显下降（30％以上）。原发性醛固酮增多症诊断6.地塞米松抑制试验每天口服地塞米松2mg，醛固酮瘤和特醛者服药后可呈一过性ALD受抑制，但服药2周后ALD不受抑制，又复升高；GRA者血尿ALD一直受抑制。7.基因检测PCR方法检测CYP11B1/CYP11B2融合基因诊断GRA原发性醛固酮增多症诊断8.影像学检查CT：首选；MRI、彩超9.双侧肾上腺静脉插管分别测ALD原发性醛固酮增多症诊断图1：正常肾上腺CT右肾上腺左肾上腺原发性醛固酮增多症诊断图2.图3：左侧肾上腺腺瘤（病理证实醛固酮瘤）原发性醛固酮增多症诊断图4.图5：双侧肾上腺皮质增生（功能实验表明特醛）原发性醛固酮增多症诊断原发性醛固酮增多症鉴别诊断1.非醛固酮所致的盐皮质过多综合征A.真性盐皮质激素分泌过多综合征特点：17羟化酶缺乏和11B羟化酶缺乏，导致产生大量具有盐皮质激素活性的中间产物（主要为DOC，去氧皮质酮）B.表象性盐皮质激素过多综合征特点：病因主要为先天性的11B羟类固醇脱氢酶缺陷。此酶缺乏使得皮质醇不能被降解为皮质素，从而导致皮质醇与盐皮质激素受体（MR）结合，引起盐皮质激素分泌过多的表现。2.Liddle综合征特点：常染色体显性遗传疾病，有高血压、低血钾、肾素活性低等表现，但醛固酮亦低，使用安体舒通治疗低血钾无效。主要为细胞钠通道异常激活导致钠重吸收过多导致水钠潴留，高血压等临床表现。原发性醛固酮增多症鉴别诊断3.继发性醛固酮增多症特点：同样有高血压、低血钾、高醛固酮血症等表现，但肾素活性高是该病的始动因素。其中原发性肾素增高主要见于肾素分泌性肿瘤，如肾小球旁细胞肿瘤或肾外Wilms瘤或卵巢肿瘤；继发性肾素增高主要见于恶性高血压、肾动脉狭窄、单侧肾萎缩、结节性大动脉炎导致的肾缺血。原发性醛固酮增多症鉴别诊断原发性醛固酮增多症诊断思路高血压、低血钾、阳性家族史、严重的高血压肾素活性高低肾性高血压继发性醛固酮增多醛固酮测定醛固酮增多醛固酮减少原发性醛固酮增多症排除甘草、Liddle、DOC过多4小时立卧位实验肾上腺CT或MRI1cm肾上腺包块醛固酮升高、皮质醇降低可疑或正常特发性醛固酮增多症IHA无醛固酮升高，但皮质醇降低分泌醛固酮的腺瘤APA肾上腺静脉导管取血原发性醛固酮增多症诊断思路原发性醛固酮增多症的治疗一.手术治疗1.术前准备：A.纠正电介质紊乱，使血钾恢复正常，心电图低钾表现消失，并适当降压；B.补KCL4－6g/日，分次口服；C.血压、血钠特别高的宜低盐饮食；D.安体舒通，每次40－60mg，口服3－4次/日。用安体舒通不必补钾，补钾过程需监测血钾。E.不宜使用利血平，以免术后血压骤降2.术中处理A.一侧腺瘤：一般将一侧腺瘤连同整个肾上腺全部切除；B.一侧腺瘤伴两侧增生：切除腺瘤一侧，对侧切除一半；C.双侧增生：切除一侧，对侧切除一半；3.术后处理A.监测血压及血电解质变化B.双侧增生者较腺瘤患者疗效差（一般首选药物治疗）原发性醛固酮增多症的治疗二.药物治疗1.安体舒通：仍是原醛治疗的第一线首选用药用法介绍：开始剂量：40－60mg日服3－4次，一般低血钾可迅速纠正，但高血压需要4－8周；见效后逐渐减药，部分患者40mg即可维持疗效。在控制醛固酮瘤血压血电解质方面疗效远胜于其他药物，特醛则血压控制不理想。原发性醛固酮增多症的治疗2.钙离子通道阻滞剂钙离子是多种调节因素刺激醛固酮产生的最后通道。如硝苯地平、氨氯地平等；3.血管紧张素转化酶抑制剂可使特醛病人醛固酮分泌降低，改善钾平衡，并使血压下降。如卡托普利、依那普利等；4.赛庚啶：可使特醛者ALD下降，但疗效不确定；5.酮康唑：阻断ALD合成6.地塞米松：用于治疗GRA原发性醛固酮增多症的治疗