恶性实体肿瘤的疗效评价标准

抗癌药物疗效评价标准的再考量刘小军兰大一院•肿瘤内科19801981-WHO标准1990200020101994-RECICL2000-EASL标准2004-RECICLrevised2008-AASLD/JNCI标准2009-modifiedRECIST2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi标准(GIST)2009-RECIST1.1实体瘤近期疗效评估标准的演变实体瘤指南肝癌指南10个AASLD:美国肝病协会EASL:欧洲肝病研究会RECICL:肝癌疗效评估标准恶性肿瘤疗效评估标准-回顾14个•1960年，美国国家癌症研究所(NCI)，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法•20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1•1980年，WHO评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2•2000年，NCI实体瘤疗效评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准WHO疗效评价标准（1979年）•以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准•二维（双径）测量•以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积a×babWHO标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足主要以肿瘤体积缩小为目的（最大长径与最大垂直径的乘积）CR：可见病变完全消失，1月PR：缩小50%，4周SD：缩小50%增25%PD：一个或多个增大50%，新病灶1.对需测量的病灶及需评价的病灶未作统一规定2.是评价单个病灶还是全部肿瘤不明确3.对已广泛应用的检查方法如CT、MRI并未提及CR:completeresponse完全缓解PR:partialresponse部分缓解NC/SD:stabledisease稳定PD:progressivedisease进展基线8周WHObi-linearmeasurementBaseline：92.2×100.3=92008Weeks：72.2×73.7=5250缩小不足50%，SDWHO疗效评价标准的不足可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，导致疗效判断在各研究组间各不相同对最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤(可测量肿瘤病灶的总和)不明确新的诊断病变范围的影像学方法，如CT和MRI己被广泛的应用，但未明确规定疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论•2000年美国NCI等正式发表RECIST标准：采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念。RECIST标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径CR:所有目标病灶消失PR:基线病灶长径总和缩小≥30%SD:缩小未达PR或增加未到PDPD:病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶1.当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2.以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物及介入治疗，RECIST并不完全适用（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定PD（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsRECIST标准：单径测量法，以肿瘤最大径的变化来代表体积的变化acab最长径之和:b+c最长径:aRECIST和WHO测量方法比较SuzukiCetal.Radiographics2008;28:329-344©2008byRadiologicalSocietyofNorthAmerica疗效RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量20mm；螺旋CT测量10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大20%或出现新病灶个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15mm，良性病灶10mm病灶缓解定义CR淋巴未指定PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶CR淋巴结短径必须10mmPD长径的总和增大〉20%；出现新病灶；绝对值增加〉5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估：RECISTResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小RECIST1.1标准TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.MarkRatain芝加哥大学肿瘤学家如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准现有RECIST标准仅通过测量单径变化判断有效率，缺乏肿瘤密度的评价，忽视了肿瘤内部的活性虽然经典RECIST可以用于手术治疗的评估，但介入治疗、分子靶向治疗等其他治疗手段需要更为全面、谨慎的评估的评估手段RECIST标准的局限性主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，浸润及转移的关键HanahanD,etal.Cell,2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子疗效表现：作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现目前临床上应用的RECIST以外的评价标准CHOIMASSmRECISTiRc生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型mRECIST评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌CHOIPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC改良RECIST（modifiedRECIST）HCC的mRECIST标准传统RECIST(1.0版)+HCC特异性评估方法(活性病灶vs.坏死/纤维结节)JMLlovet,etal.JNatlCancerInst2008,100:698-711传统RECIST标准以肿瘤最大直径（包括存活肿瘤及坏死区域）判断疗效，而mRECIST标准以“存活肿瘤”作为评估对象mRECIST标准在肝癌中的应用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.评价RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌mRECIST标准患者不同评价标准疗效评价实例mRECIST标准基线评估肿瘤方法•经典RECIST标准：所有可测量病灶中，每个器官最多选择5个病灶，共10个病灶，作为靶病灶，在基线评估时予以测量和记录•mRECIST标准：减少了靶病灶的数目，每个器官最多2个病灶，共纳入5个病灶。•减少靶灶的询证医学证据：Analysesonalargeprospectivedatabasehasshownthatassessmentoffiveversus10lesionsperpatientdidnotaffecttheoverallresponserate,andthatprogression-freesurvivalwasonlyminimallyaffected.没有影响总有效率，PFS仅有轻微影响mRECIST标准靶病灶靶病灶的选择原则：基线评估时的最大单径，易于重复准确测量其它病灶作为非靶病灶，也应该在基线评估时予以记录仅适用于典型病变活性肿瘤直径的测量不包括任何坏死区域没有增强的非典型病灶，仍然适用传统RECIST标准mRECIST靶病灶需满足的条件-1•满足RECIST标准靶病灶的要求（病灶至少在一个径线上可精确测量，1cm或更大）•病灶可重复测量•CT或MRI检查的动脉期，病灶内显示了强化既往全身或局部治疗的HCC的病灶，可能符合mRECIST靶病灶要求，但也有不符合符合的情况:动脉期强化的活性病灶，轮廓清楚最大直径至少1cm不符合的情况:Ӿ界限不清Ӿ经历了既往治疗后，强化特征不典型mRECIST靶病灶需满足的条件-2弥漫型HCC以下情况，弥漫型HCC的病灶应被作为非靶病灶•病灶边界不清•不宜准确、重复测量门静脉血栓•恶性门静脉血栓应被作为不可测量病灶，这是因为治疗过程中，恶性血栓的测量存在困难•测量恶性血栓范围时，血栓中的一般成分影响测量肝门淋巴结的评估即使在没有HCC的情况下，肝硬化患者也经常出现肝门淋巴结反应性增生淋巴结的短径大小：是否存在癌浸润的依据•肝门淋巴结短径≥20mm时，应被认为是恶性淋巴结胸、腹水•腹水的新出现，或者增多，在肝硬化患者非常常见–HCC的腹膜转移是一个非常罕见的事件–腹水多由慢性肝病所致的肝功能不全引起，与肿瘤进展可以无关–胸水的出现也可以由肝功能不全引起，与肿瘤进展不一定相关•当治疗需要新的评估时，如可测量病灶满足PR或者SD，mRECIST标准强调对胸腹水细胞学验证UnenhancedArterialPhasePortalVenousPhase病灶边缘清楚，具有典型的强化表现病灶最大直径的测量要在动脉期进行测量肝内靶病灶选择平扫期动