恶性综合征

恶性综合征神经内科三病区高喜斌•患者XXX，女，22岁。•主诉：发热，四肢僵硬21天。•现病史：患者停服抗精神病药（奥氮平、富马酸喹硫平、盐酸苯海索片、碳酸锂等）1周后于2014.08.27晨起时出现吞咽困难、目光呆滞、行走不稳，家属遂以原剂量口服抗精神病药，当天下午出现发热，测体温38℃，未处理。28日病情较前加重，意识模糊，问话不语，四肢僵硬，不能行走，无肢体抽搐。无恶心、呕吐。遂至当地医院予以输液（具体不详）及肌注氟哌啶醇10mg1次/日，共三天以。病例分享病情无好转，为进一步诊治，8月30日急诊到我科“1.恶性综合征；2.急性脑梗死；3.双肺炎症”住院治疗，予以溴隐亭促中枢多巴胺功能、倍他乐克控制心率、改善脑血循环、脑保护、抗感染、营养支持等治疗，患者意识模糊，四肢僵硬较前改善，仍间断发热。家属要求上级医院治疗，9月12日到唐都医院急诊科住院考虑“1.肺部炎症；2.恶性综合征？3.戒断综合征”予以抗感染、促醒等对症支持治疗，患者病情无改善，建议转精神病院进一步治疗。9月17日再次来我院，以“1.恶性综合征；2.双肺炎症；3.重度营养不良；4.脑梗死”既往史•既往精神分裂症病史2年，规律口服奥氮平、富马酸喹硫平、盐酸苯海索片、碳酸锂。2014年08月20日因“孕5月”行“引产术”停服上述药物。•查体：意识模糊，问话不答，可执行简单指令（闭眼、抬手），双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，对管反应灵敏。四肢肌张力明显增高，可见四肢不自主抖动。双侧病理征（-）。治疗：•溴隐亭促中枢多巴胺功能。•倍他乐克控制心率。•抗感染、营养支持治疗。恶性综合征•恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率高。历史与概念•历史：•来自法文syndromemalin，起初表示一种致死性的疾病状态，常有多种病因所致，症状不具有特异性。•最初，法国1956年使用氯丙嗪2500mg/d后高热、急性虚脱--致死性高热症；•1962年法国Delay首先提出抗精神病药恶性综合征名称，简称恶性综合征--抗精神病药最严重的副反应；•1965年，Delay和Deniker报道2例氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状--抗精神病药所致恶性症状群。•1968年才有英文名。•1976年Meltzer报道1例21岁精神分裂症患者应用奋乃静25mg后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药物无关。•1980年Caroff综合分析全世界60例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估计使用Delay诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%-1%的发生率。1986年全世界报道300例。90年代以来我国的认识和报道也增多。概念•恶性综合征--是指以高热、意识障碍、肌强直、木僵、缄默伴有多种自主神经障碍（如出汗、心动过速等）为主要临床特征的一组综合症。为严重药源性副作用，主要见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等治疗精神疾病过程中，其来势凶险，因此也称为药源性恶性症候群、神经阻滞剂所致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简称恶性综合征。流行病学•发生率与漏诊•据资料报道发病率：0.02%~3.23%•据80年代资料调查估计其发生率在1%左右•Pope等（1986）检查483例应用抗精神病药物治疗1年的患者，7例确定患有恶性综合征（1.4%），其中4例漏诊（4/483），漏诊率0.828%。•近年来，认识水平提高，重视研究，典型恶性综合征相对罕见、不典型恶性综合征相对增多，漏诊的多为非典型性表现者。•肌肉紧张--药物副作用?•意识障碍--病情加重或没有得到有效控制?•植物神经紊乱--被忽视。病死率•60年代以前：76%；70年代：22.7%；80年代：14.9%；90年代：11.6%；平均：20.7%。•病死率降低的可能原因：•对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；•典型的恶性综合征很少发生，不典型性也能较好地被识别；•能早期发现，及早治疗；•对恶性综合征诊断标准的发展和理解；•治疗方法的不断改进。人群特点及危险因素•男性多于女性，•老年与儿童用药者多发，•合并躯体疾病者多见，•合并用药者及不规范用药者多发，•用长效制剂、高效价者多见，•有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食、脱水等因素者易见，•夏季多见。•既往有过恶性综合征发生的患者。临床表现：•主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、血压不稳。•高热及肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患者体温高达40℃。•体温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调节中枢和肌肉强直，二者使体温升高；•另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。•应该注意：目前随着不典型性抗精神病药的发展和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张力增高。•辅助检查无特异性：•主要表现为白细胞升高。•95%的患者血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高。AST、ALT升高。•脑电图50%异常，主要是非特异性慢波。•脑脊液检查95%正常。诊断：•目前尚无统一的诊断标准，但临床中有人提出了操作性的标准。Levenson标准•3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中的任何4项：心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞增高。如果病史支持，确诊率很高。•缺点：过于严格，没有肌张力增高的情形照样仍可诊断为恶性综合征，例如Clzanpine所致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中暑性高热、5-HT综合征区别。DSM-4恶性综合征的研究用诊断标准•使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高•下述症状任何2项或2项以上。•a）大汗；•b）吞咽困难；•c）震颤；•d）大小便失禁；•e）意识障碍；•f）缄默；•g）心动过速；•h）血压不稳；•i）白细胞升高；•j）肌肉损伤的实验室证据：例如CPK增高；•k）上述情况不是使用其他物质、精神科疾病、躯体疾病所致；•l）上述情况不能由某种精神疾病来很好的解释。精神科常用标准•发病1周内使用了抗精神病药物；•高热，体温大于38℃；•肌肉强直；•具有下述症状的3项或3项以上。a）意识障碍；b）心动过速；c）血压不稳；d）呼吸急促或缺氧感；e）CPK增高或肌红蛋白尿；f）白细胞增高；g）代谢性酸中毒。•以上症状不是由全身性疾病或者精神科疾病所致。治疗原则：•对恶性综合征目前没有特效的方法，关键点在于早发现、早诊断、及时停用抗精神病药物是最基本的措施。•总体的原则是停用抗精神病药物；积极排解；支持治疗、预防水电解质紊乱；对症治疗，降温（一物理降温为主）、肌松剂、多巴胺受体激动剂；预防并发症的发生。鉴别诊断：•致死性紧张症：最主要鉴别要点是致死性肌紧张没有抗精神病用药史。•热射病：主要特点是在高温环境下出现高热、意识障碍，但一般没有出汗、肌强直。•恶性高热：主要表现为高热、肌肉收缩、代谢性酸中毒、自主神经不稳定，但它主要是由于麻醉药物或肌松剂引起，可有明显的家族史。•5-HT综合征：二者都可有意识障碍、高热、自主神经的障碍，但5-HT综合征多有抗抑郁药或合并其他药引起，起病急，多在合并用药或加药数小时内发生，以意识模糊、轻度躁狂的精神改变为首发症状，共济失调、腱反射亢进、肌震挛、心动过速表现比恶性综合征常见。致死性紧张症•致死性紧张症--又称急性紧张性兴奋、Bell氏躁狂、精神衰竭综合征、急性恶性精神病。1934年由Stauder命名，并首次报告了27例。其主要表现为急性起病的严重精神运动性兴奋、不同程度意识朦胧及强烈的暴力和自伤行为。随后出现以极度肌紧张和痉挛性姿势为特征的紧张状态，直至因躯体衰竭而死亡。5-HT综合征•5-HT综合征--是使用二种或二种以上的5HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症，临床上多见于三环类抗抑郁剂（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAIO）合用时。是指神经系统五羟色胺功能亢进所引起的一组症状和体征,表现为认知功能/行为改变、神经肌肉异常、植物神经功能不稳定三联征,包括激越、焦虑、轻躁狂、意识模糊、昏睡、大汗、腹泻、瞳孔扩大、发热、恶心、呕吐、心动过速、共济失调、反射亢进、肌肉强直、肌阵挛、震颤、寒战、静坐不能、牙关紧闭等。恶性高热•恶性高热--是一种家族遗传性骨骼肌疾病，当与诱发因素作用时发生骨骼肌异常，且以高代谢为主要特征的一种急性综合征。•恶性高热（MalignantHyperthermia，MH）是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传性疾病。它是一种亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，在全麻过程中接触挥发性吸入麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）和去极化肌松药（琥珀酰胆碱）后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量，导致体温持续快速增高，在没有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。