肾素―血管紧张素系统抑制药2010.11

山西医科大学基础医学院药理学教研室主讲：王明正教授Phamarcology肾素—血管紧张素系统抑制药Rennin-AngiotensinSystemInhibitors第一节肾素—血管紧张素系统renin-angiotensinsystemRAS一、RAS的构成二、局部组织的RAS三、RAS的功能相关知识血管紧张素原血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)肾素AngⅡ糜酶组织蛋白酶G血管紧张素转化酶AT1、AT2、AT３、AT４一、RAS的构成属于G蛋白偶联受体AT2生理功能不清楚二、局部组织的RAS80年代发现：除循环中的RAS外，心脏、血管、脑、肾等组织中也存在肾素－血管紧张素系统。二、局部组织的RAS产生AngⅡ自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）胞内分泌（intracrine）局部组织的RAS但是局部组织AngⅡ生成及清除时，其酶学特征（底物浓度、动力学）与血浆中不同。血浆中摄取二、局部组织的RAS局部组织中RAS的作用：调节组织的结构和生理功能在高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及再狭窄等的发生和发展过程中起重要作用。RAS的功能主要是通过AngⅡ而实现的。AngⅡ对多种组织器官的生理功能均有重要影响。包括：脏心、血管肾脏、肾上腺中枢、垂体此外，AngⅡ还具有重要的病理生理作用。三、RAS的功能AngⅡ收缩血管平滑肌升高血压易化外周交感神经冲动的传递促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺作用于中枢神经系统三、RAS的功能(一)对血管、血压的影响AngⅡ主动脉血管平滑肌细胞DNA和蛋白质的合成速度促进血管平滑肌细胞肥大和增生血管壁顺应性降低，引起重构AT1受体介导激活多种信号转导通路促进血管平滑肌细胞肥大与增生诱导激活血管平滑肌的NADH和NADPH氧化酶增加超氧阴离子生成促进血管蛋白质合成与细胞肥大三、RAS的功能(一)对血管、血压的影响(二)对心脏的影响1、正性肌力作用和正性频率AngⅡ经AT1受体介导，对心肌有明显的正性肌力作用和正性频率作用。2、延长钙电流AngⅡ能增强和延长豚鼠心室肌细胞L-型钙通道的钙电流。三、RAS的功能3、促进心肌肥厚与重构增加心肌细胞DNA和蛋白质合成，促进基因重组，使心肌胚胎型基因表达增强如：β－肌球蛋白重链(β-MHC)骨骼肌α-肌动蛋白心房利钠因子基因AngⅡ也促进心脏成纤维细胞增生。三、RAS的功能AngⅡ增加肾小球毛细血管压(三)对肾脏的影响低浓度近曲小管对Na＋的再吸收高浓度近曲小管对Na＋的再吸收增加抑制在正常情况下肾小球滤过率稍降低肾动脉低压时使肾小球滤过率增加对Na＋的再吸收肾小球滤过率肾出、入球小A收缩三、RAS的功能(四)对肾上腺皮质的影响三、RAS的功能AngⅡ皮质球状带促进醛固酮释放增加水钠潴留可促进心肌间质纤维化心肌肥厚心肌重构AT血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素IangiotensinIAngII糜蛋白酶chymase兴奋中枢作用促交感递质释放促醛固酮分泌促进细胞增殖血管紧张素IIAngiotensinII（AngII）ACERAS的构成与功能肾素血管收缩血管重构正性肌力、正性频率、心脏重构抑制排钠利尿引起水钠潴留血管紧张素原angiotensinogen血管紧张素IangiotensinI糜蛋白酶chymaseACE肾素ATAngII血管紧张素IIAngiotensinII（AngII）RAS的构成与功能第二节ACE抑制药自1981年卡托普利（captopril）用于临床以来，ACE抑制药的发展很快，ACE抑制药已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。(一)降压作用ACE有明显的降压作用。降压特点：不引起反射性心率增快。较少引起直立性低血压。不出现水钠潴留现象。不易产生耐药性。一、ACE抑制药的药理作用(二)对血流动力学的影响一、ACE抑制药的药理作用扩张A和V外周阻力降低血压下降醛固酮减少水钠潴留降低血容量对心功能正常者对慢性心功能不全者不影响心率、心输出量和肺毛细血管楔压通过降低前后负荷，使心率减慢、心输出量增加和心功能改善ACE抑制药能扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心、脑血流量。还能增加大血管顺应性，有利于降低高血压患者的收缩压。扩张肾脏出球小动脉，增加肾血流量，一般不影响肾小球滤过率。一、ACE抑制药的药理作用(三)抑制和逆转心血管重构一、ACE抑制药的药理作用降低高血压、慢性心功能不全病人心脏的前、后负荷ACE抑制药减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心、血管平滑肌细胞的促增生作用减轻醛固酮促进心肌间质纤维化作用抑制和逆转心血管重构减轻左室重量和心肌硬度改善心脏的收缩和舒张功能增加冠脉血流量降低动脉壁中层厚度及中层/管腔直径比率增加动脉的顺应性改善组织血流动力学抑制和逆转心血管重构(三)抑制和逆转心血管重构一、ACE抑制药的药理作用在高血压、动脉粥样硬化时，血管内皮受损，对Ach的扩张反应明显降低。ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽（bradykinin）降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能，对血管内皮细胞产生保护作用。一、ACE抑制药的药理作用(四)保护血管内皮细胞ACE抑制药通过减少AngⅡ的生成及抑制bradykinin降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。在糖尿病性肾病时，由于肾脏入球小动脉血流量和出球小动脉阻力均增加而使肾小球毛细血管压力增加。一、ACE抑制药的药理作用(五)对肾脏的保护作用ACE抑制药因能降低肾小球毛细血管压力及容积，从而延缓糖尿病性肾病进展，长期应用时对肾脏有保护作用，能降低肾小球对蛋白的通透性，减少尿蛋白。肾小球血管间质细胞对肾小球滤过率有重要影响，是肾小球损伤、肾小球硬化病变中的关键细胞。一、ACE抑制药的药理作用(五)对肾脏的保护作用肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋白积聚是糖尿病性肾病等肾脏疾病的共同特征。ACE抑制药能减少AngⅡ的生成，抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑制药还有延缓肾衰发展的作用，ACE抑制药用于高血压合并肾功能衰竭患者，能使血清肌酐浓度降低。一、ACE抑制药的药理作用(五)对肾脏的保护作用(六)抗动脉粥样硬化作用AngⅡ促进LDL氧化及巨噬细胞的吞噬，增加血管壁泡沫细胞形成及胆固醇积聚，加速AS病变进程。ACE抑制药可降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能，产生抗动脉粥样硬化作用。一、ACE抑制药的药理作用S-CH2CHCH3CONCHCO-OZn2+H+ACEcaptopril二、ACE抑制药的作用机制ACE抑制剂与含Zn2＋结合位点结合通过以下机制作用ACE抑制药通过以下机制作用(一)抑制循环及局部组织中的ACE(二)减少bradykinin的降解(三)抑制交感神经递质的释放(四)自由基清除作用二、ACE抑制药的作用机制抑制循环中ACE使AngⅡ和醛固酮浓度降低使血管扩张和血容量降低这是用药初期外周阻力降低、血压下降的主要原因局部组织中的ACE(一)抑制循环及局部组织中的ACE二、ACE抑制药的作用机制抑制作用持续时间长是ACEI长期降压的主要原因激肽原缓激肽失活肽ACE（激肽酶II）激肽释放酶NO扩张血管、抑制血小板聚集前列腺素ACEI二、ACE抑制药的作用机制(二)减少bradykinin的降解(三)抑制交感神经递质的释放二、ACE抑制药的作用机制ACE抑制药减弱AngⅡ对突触前膜AT受体的作用减少去甲肾上腺素释放ACE抑制药清除氧自由基(O2-)增加NO对心肌缺血再灌注损伤起保护作用减少AngⅡ的生成使NO降解减慢心肌缺血再灌注时，释放氧自由基，导致脂质过氧化和加重心肌损伤。(四)自由基清除作用二、ACE抑制药的作用机制根据ACE抑制剂中与Zn2＋结合的化学基团，可将ACE抑制剂分为三类：三、ACE抑制药的分类(1)含有巯基(－SH):卡托普利captopril(2)含有羧基(COO－):赖诺普利lisinopril(3)含有磷酸基(P00－)：福辛普利fosinopril四、常用ACE抑制药卡托普利Captopril依那普利Enalapril雷米普利Ramipril赖诺普利lisinopril福辛普利fosinoprilCaptopril在体内及体外均能抑制ACE。ACE被抑制后，血浆中AngⅡ和aldosterone的含量减少，对肾素释放负反馈作用减弱，从而使血浆肾素活性增高。除阻碍AngI转化为AngⅡ外，也减少缓激肽的降解，使血中缓激肽浓度增加，从而使血管扩张，血压下降。卡托普利Captopril【药理作用】降低肾血管阻力，增加肾血流量。不影响正常人肾小球滤过率，但增加低钠、高血浆肾素活性者的肾小球滤过率。能扩张肾脏出球小动脉，降低肾小球囊内压，改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾功能。能维持重要器官如脑及冠状血管的血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响。卡托普利Captopril【药理作用】【体内过程】口服吸收快，食物影响其吸收，宜餐前1h服用。药后lh达峰值。PPBR为30％。在体内分布较广，但中枢和乳汁中浓度较低,t1/2为2h。在体内消除较快，其巯基在体内易被氧化而成为二硫化合物。约40％～50％的药物以原形自肾排出，其余部分则以其代谢物自肾排泄。卡托普利Captopril1．高血压降低轻中度原发性高血压患者的收缩压和舒张压均，不伴有反射性心率增快；高血压并发左室肥厚与左室功能不全者，长期用药能逆转左室肥厚及改善心功能，增加每搏量及心输出量；卡托普利Captopril【临床应用】2．充血性心力衰竭心衰患者口服给药：降低外周血管和肺血管阻力，降低肺毛细血管楔压，轻度降低血压；使心脏指数增加、心输出量增加，降低心衰病人的病死率。卡托普利Captopril【临床应用】3．心肌梗死心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低病死率。对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血/再灌注损伤和由此引起的心律失常。【临床应用】卡托普利Captopril1.长期用药后出现频繁干咳。2.可见皮疹、搔痒、酸性粒细胞增多、味觉缺失等，较短暂，可自行消失。3.少数患者出现中性粒细胞减少，当肾有实质性病变时较易发生蛋白尿。【不良反应】卡托普利Captopril较少，另有少数患者(约0.1％～0.2％)出现血管神经性水肿，表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿，常发生于用药后最初几小时内，但停药后症状常会迅速减轻或消失，必要时可用Adr、抗组胺药、激素作对症治疗。卡托普利Captopril【不良反应】心衰或重度高血压患者在应用利尿药基础上，首次应用药时可引起血压降低，应予注意。Captopril禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠AngⅡ收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率，captopril减少AngⅡ的生成，取消了这一适应性自动调节机制，可使肾小球滤过率显著降低而致肾功能衰竭。卡托普利Captopril【不良反应】重度心衰患者或心衰患者应用大量利尿药时，同时服用卡托普利也可使肾小球滤过率降低。Captopril用于肾功能不全患者应适当调整剂量，并在用药后经常检查患者的血象和尿液。Captopril对胎儿(妊娠中期及末期)有损害，孕妇禁用。卡托普利Captopril【不良反应】依那普利Enalapril药动学特点：口服易吸收，不受食物影响。口服后在肝酯酶作用下，生成二羧酸活性代谢物依那普利拉(enalaprilat)，后者对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。作用缓慢，口服后4～6h作用达高峰，但作用维持时间可达24h以上，可每日给药1次。体内分布较广，t1/2约11小时，经肾排泄。药效学特点：降压时不影响心率、心输出量和肾小球滤过率,可降低肾血管阻力，增加肾血流量。主要用