沙利度胺的药理作用与研究进展

沙利度胺的药理作用与研究进展陈金月（广西中医学院第一附属医院药学部，南宁　５３００２３）［摘　要］　２０世纪５０年代沙利度胺曾作为镇静药、镇痛药广泛用于临床，因其严重的致畸作用而禁用。近年来，其药理作用和临床应用研究有了新的进展，通过查阅文献，综述沙利度胺在免疫调节、抑制炎症、抗血管新生等的药理及临床治疗麻风性结节红斑、重症肝炎、肿瘤、风湿病等的研究，结果显示，沙利度胺是一个很有临床应用价值的药物。［关键词］　沙利度胺；药理作用；临床研究［中图分类号］　Ｒ９７１．３　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００４）０３０１７６０２　　２０世纪５０年代沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）最先在德国上市，作为镇静药和镇痛药，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，导致全球发生了极罕见的上万例海豹肢畸形儿，立即禁用沙利度胺。然而，对沙利度胺其他作用的研究仍在进行。近年来，沙利度胺在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜的结果，现综述如下。１　药理作用１．１　免疫调节作用　肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）是一种在许多免疫性疾病中有重要作用的前炎性因子，在艾滋病、肿瘤、关节炎等疾病的生理病理方面有其负面作用。Ｍｏｒｅｉｒａ等［１］给７～９周雌鼠静脉注射脂多糖１００～３５０μｇ后，测定ＴＮＦα、白细胞介素（ＩＬ）１、ＩＬ６和ＩＬ１０细胞因子，这些细胞因子水平明显升高，而在注射脂多糖前，给予沙利度胺２０ｍｇ·ｋｇ１，ＴＮＦα的合成可以减少９３％，ＴＮＦαｍＲＮＡ的合成可以减少７０％，ＩＬ６水平降低５０％，使用沙利度胺后脂多糖的半数致死量也明显提高。沙利度胺抑制ＴＮＦα合成的作用依细胞类型和诱导剂的不同，结果也有差异。沙利度胺对鼠类风湿性关节炎模型可减轻症状，且呈剂量依赖性，这种作用与降低ＴＮＦα和血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的水平有关。实验证明沙利度胺可使急性败血症鼠模型的ＴＮＦα的含量降低而减轻其炎症反应并使动物的存活率由１９％提高到５３％［２］。１．２　抑制肿瘤细胞生长作用　沙利度胺能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子的表达，进而减少兔角膜血管的生成，具有抗血管新生作用，因此它可抗肿瘤和抗增殖［３］。此外沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与ＣｏｎＡ覆盖的聚乙烯微粒的附着，且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用。１．３　对大鼠急性肝衰竭的保护作用　肝病患者ＴＮＦα的表达水平升高，与肝坏死的程度密切相关。刘树人等［４］用急性肝衰竭的大鼠模型，灌胃给予沙利度胺，结果沙利度胺组大鼠的病死率（４０．０％）明显比模型组（７２．０％）低。其中ＴＮＦα、转氨酶的水平也明显低于模型组，对其他细胞因子也有抑制作用。１．４　对增生性瘢痕细胞的影响　增生性瘢痕是一种常见的临［收稿日期］　２００３０４２９　　　［修回日期］　２００３０６１１［作者简介］　陈金月（１９５７－），女，广西岑溪人，副主任药师，从事临床药学工作。床疾病，目前尚缺乏有效的药物治疗，近年发现血管形成可能在增生性瘢痕的形成过程中起到非常重要的作用。研究者对兔耳增生性瘢痕模型给予沙利度胺，结果兔耳增生性瘢痕组织中的毛细血管基膜不完整、内皮细胞变性、血管形成过程受损，这可能是由于沙利度胺通过影响血管形成而致增生性瘢痕组织中的成纤维细胞变性，因而抑制了瘢痕增生［５］。２　临床应用２．１　麻风性结节红斑　以色列皮肤病学家报道了用沙利度胺作为镇静药给麻风性结节红斑患者使用，患者的症状迅速改善。以后许多例麻风性结节患者使用沙利度胺均获得很好的治疗效果，最近美国和英国批准本品用于治疗严重性或复发性麻风性结节病。２．２　顽固性皮肤病　国外多位学者报道反应停对用传统方法治疗无效的狼疮皮肤病变，可以获得满意的疗效。郭凤霞［６］报道，用沙利度胺治疗９７例顽固性皮肤病均获得显著疗效。于广钊［７］用沙利度胺治疗２例久治不愈的腺性唇炎，用药７ｄ，痊愈未见复发。２．３　重症肝炎　沙利度胺可以抑制单个核细胞ＴＮＦα和其他细胞因子的产生，这些因子共同参与肝细胞的损害，其水平与肝损害的程度密切相关。沙利度胺通过抑制上述有害因子的产生，而在治疗重症肝炎中有积极的意义［６］。２．４　复发性口疮　复发性口疮是常见的口腔黏膜病。姜军松等［９］报道，采用沙利度胺联合己酮可可碱治疗复发性口疮患者２２例，取得较好疗效。国外有许多报道用沙利度胺治疗复发性口腔生殖器溃疡获得了良好效果。国内还有报道用沙利度胺治疗顽固性口疮显效率８５．７１％［８］。２．５　风湿病　国外学者报道，用沙利度胺治疗７例多种抗炎药和免疫抑制药无效的女性类风湿性患者，结果多数在数周内缓解，剂量４００～６００ｍｇ·ｄ１，所有的患者的血沉和类风湿因子滴度都正常化或明显下降，其中１例类风湿结节在１２周时消失。有报道用沙利度胺和甲氨蝶呤联合治疗７例难治性类风湿患者，５例坚持治疗者中，４例在３～９个月内时改善关节压痛和减轻关节肿胀［１０］。２．６　肿瘤　吴德沛等［１１］用沙利度胺治疗难治性浆细胞肿瘤１０例，部分缓解３例，进步３例，无效４例，服药１个月来未见严重不良反应。目前用沙利度胺治疗骨髓瘤的研究越来越多［１２］，均获得了较好的效果，这主要是由于其抗血管生成的作·４８１·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２３Ｎｏ．３Ｍａｒｃｈ２００４用所致。沙利度胺在杀伤肿瘤细胞时，不像放疗、化疗那样，也同时杀伤正常的细胞，这是其最大的特点和优点。２．７　其他　沙利度胺除了上述的临床治疗作用外，还有人用于治疗人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染、坏疽性化脓性皮肤病、结节病、皮肤扁平苔藓、难治性溃疡性结肠炎等病例，均获得较好的效果，但病例数较少，仍需扩大研究范围，进一步确定其疗效。３　不良反应沙利度胺除了致畸作用外，在研究中观察到的常见不良反应有：轻中度的便秘、疲劳、嗜睡、各种周围神经病变、直立性低血压，部分患者可发生红疹、水肿、甲状腺功能不足和中性白细胞减少。不良反应中，致畸作用是其最大的危害，因此，应慎重选用沙利度胺，对孕妇应禁用，对育龄妇女最好不用，非用不可时，用药前应检查是否怀孕，使用中要绝对避免怀孕，对患者要做好有关沙利度胺安全性的宣传和指导工作。既要绝对保证用药安全，又要使患者消除使用沙利度胺顾虑，做到安全高效地使用沙利度胺。沙利度胺的研究表明它在多种疑难重症的治疗中有重要作用，随着临床、药理研究的不断深入和拓展，其治疗效果会更加确切，机制更加清楚，将给更多的患者带来希望。如果通过改变结构，克服严重的致畸作用，提高其疗效，沙利度胺将会发挥更大的作用。［参考文献］［１］　ＭｏｒｅｉｒａＡＬ，ＷａｎｇＪ，ＳａｒｎｏＥＮ，ｅｔａｌ．ＴｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｒｏｔｅｃｔｓｍｉｃｅａｇａｉｎｓｔＬＰＳｉｎｄｕｃｅｄｓｈｏｃｋ［Ｊ］．ＢｒａｚＪＭｅｄＢｉｏｌＲｅｓ，１９９７，３０（１０）：１１９９－１２０７．［２］　ＳｃｈｍｉｄｔＨ，ＲｕｓｈＢ，ＳｉｍｏｎｉａｎＧ，ｅｔａｌ．ＴｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｓＴＮＦｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｕｒｖｉｖａｌｆｏｌｌｏｗｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｉｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＲｅｓ，１９９６，６３（１）：１４３－１４６．［３］　黄扬卿，聂云天，王杰军．反应停的抗肿瘤作用［Ｊ］．国外医学肿瘤分册，２００１，２８（１）：３３－３５．［４］　刘树人，郑茉莉，李灼亮，等．反应停对大鼠急性肝功能衰竭的保护作用［Ｊ］．中华内科杂志，１９９９，３８（１０）：６８８－６９０．［５］　王　臻，张琳西，郭树忠，等．反应停对增生性瘢痕细胞超微结构的影响［Ｊ］．第四军医大学学报，２００２，２３（９）：８１０－８１２．［６］　郭凤霞．反应停在皮肤科疾病临床应用新疗效初探［Ｊ］．中原医刊，２０００，２７（８）：５７－５８．［７］　于广钊．反应停治愈腺性唇炎２例［Ｊ］．皮肤病与性病，２００２，２４（１）：４１－４２．［８］　刘树人，张　雁，彭齐荣，等．反应停对重症肝炎外周血单个核细胞细胞因子的影响［Ｊ］．世界华人消化杂志，２０００，８（１２）：１３７３－１３７５．［９］　姜军松，陈建军，杨志刚，等．己酮可可碱与沙利度胺联合治疗复发性口疮的疗效评价［Ｊ］．实用口腔医学杂志，２０００，１６（３）：１８１－１８３．［１０］　董　怡，纪室华．反应停在风湿性疾病治疗中的作用［Ｊ］．世界医学杂志，２００１，５（２）：４６－５０．［１１］　吴德沛，孙爱宁，周晓文，等．反应停治疗难治性多发性骨髓瘤１１例临床报告［Ｊ］．苏州医学院学报，２０００，２０（１１）：９９７－９９９．［１２］　刘立根，段　磊，丛　燕，等．沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效［Ｊ］．中国临床药学杂志，２００３，１２（１）：３－５．青风藤化学成分与药理研究进展王有志１，李春荣１，莫志贤２（１．第一军医大学学员一旅六队，广州　５１０５１５；２．第一军医大学中医系，广州　５１０５１５）［摘　要］　对青风藤的化学成分、含量分析以及药理毒理作用的研究状况作一综述，为深入研究青风藤及其临床作用提供科学依据。［关键词］　青风藤；化学成分；药理研究；青藤碱［中图分类号］　Ｒ２８２．７１；Ｒ２８５　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００４）０３０１７７０３　　青风藤，又名清风藤、寻风藤、扶风藤、枫风藤，为防己科植物青藤［ｓｉｎｏｍｅｎｉｕｍａｃｕｔｕｍ（Ｔｈｕｎｂ．）Ｒｅｈｄ．ｅｔＷｉｌｓ．］和毛青藤［ｓｉｎｏｍｅｎｉｕｍｓｃｕｔｕｍ（Ｔｈｕｎｂ．）Ｒｅｈｄ．ｅｔＷｉｌｓ．ｖａｒ．ｃｉｎｅｒｅｕｍＲｅｈｄ．ｅｔＷｉｌｓ．］的干燥藤茎［１，２］。青风藤味苦性平，归肝、脾经。具有祛风湿、通经络、镇痛、利小便之功效，用于治疗风湿痹痛、关节肿痛、麻痹瘙痒、水肿、脚气等。有效成分主要为青藤碱（ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ），药用多为其盐酸盐。现知青藤碱有抗炎、免疫抑制、镇痛、降血压、抗心律失常等药理作用，临床使用青藤碱治疗类风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常取得较好疗效。近年来，随着对青风藤及其有效成分研究的深入，其作用和应［收稿日期］　２００２０９１３　　　［修回日期］　２００２１０１０［作者简介］　王有志（１９８０－），男，云南腾冲人，药师，学士，从事中药专业的工作。用愈来愈受到重视。笔者主要就青风藤的化学成分、含量分析以及药理毒理作用的研究现状作一综述。１　化学成分１．１　生物碱类　青风藤主要成分以青藤碱为主［２］。青藤碱化学名为ｍｏｒｐｈｉｎａ６ｏｎｅ，７，８ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ４ｈｙｄｒｏｘｙ３，７ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ１７ｍｅｔｈｙｌ，（９α，１３α，１４α），其分子式Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４，分子量３２９．３８。从化学结构来看，由氢菲核及乙胺桥组成，类似吗啡。为长丝状晶体，熔点１６１℃，易溶于氯仿、丙酮、乙醇和碱液中，微溶于水、乙醚，较难溶于醋酸乙酯中，其盐酸溶液加三氯化铁呈草绿色。［α］２０Ｄ＝７０°，（ｃ，１．０，乙醇），ＵＶＲｔｏｈｍａｘ２６３ｎｍ（ｌｏｇε＝３．７９）。其盐酸盐为长针状晶体，熔点２３３℃，易溶于水［３］。除青·５８１·医药导报２００４年３月第２３卷第３期