肺动脉高压的诊断和治疗

肺动脉高压的诊断治疗进展荆志成副主任医师医学博士中国医学科学院阜外心血管病医院2004年8月7日河南内容•概念•分类•分级•流行病学•病因•临床表现•诊断•治疗肺动脉高压的概念在海平面状态下，静息时肺动脉收缩压超过30mmHg，或肺动脉平均压超过20mmHg，或活动时肺动脉平均压大于30mmHg即可诊断为肺动脉高压。WHO关于肺循环高压诊断的最新分类-20031．肺动脉高压1.1特发性肺动脉高压1.2家族性肺动脉高压1.3相关因素所致(a)胶原性血管病-BMPRII(b)分流性先天性心内畸形(c)门静脉高压(d)HIV感染(e)药物/毒性物质:(1)食欲抑制剂;(2)BMPRII;(f)其他:I型糖原过多症,Gaucher’s病,甲状腺疾病,遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT),血红蛋白病1.4新生儿持续肺动脉高压1.5因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压(a)肺静脉闭塞病(b)肺毛细血管瘤2．肺静脉高压2.1主要累及左房或左室的心脏疾病2.2二尖瓣或主动脉瓣疾病3与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压3.1慢性阻塞性肺疾病3.2间质性肺疾病3.3睡眠呼吸障碍3.4肺泡低通气综合征3.5慢性高原病3.6新生儿肺病3.7肺泡-毛细血管发育不良4慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压4.1血栓栓塞近端/远端肺动脉4.2远端肺动脉梗阻(a)肺栓塞(血栓,肿瘤,虫卵和/或寄生虫,外源性物质)(b)原位血栓形成5混合性肺动脉高压5.1类肉瘤样病5.2组织细胞增多症5.3纤维素性纵隔炎5.4淋巴结增大/肿瘤5.5淋巴管瘤病肺动脉高压的严重程度分级Ⅰ级：有肺动脉高压，体力活动不受限制。日常活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛或头昏等。Ⅱ级：有肺动脉高压，体力活动轻度受限。休息时没有症状，日常活动能引起呼吸困难、乏力、胸痛或头昏等。Ⅲ级：有肺动脉高压，体力活动明显受限。休息时没有症状，低于日常活动的运动量就能引起呼吸困难、乏力、胸痛或头昏。Ⅳ级：有肺动脉高压，不能进行任何体力活动。有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或乏力，轻微活动即可引起明显的上述症状。肺动脉高压的流行病学及危险因素特发性肺动脉高压的流行病学•人群中的发病率为1-2/1000000；•儿童期两性发病率无明显差别；•青春期后男女发病率之比为1：1.7；•20-40岁为特发性肺动脉高压发病高峰期；•特发性肺动脉高压的发病无人种差别。继发性肺动脉高压的流行病学•继发性肺动脉高压相对较为常见，但因漏诊、误诊难以获得可靠的流行病学资料；•国外大于50岁的人群中肺动脉高压导致的肺心病为第三位最为常见的心脏疾病；•我国特别是农村肺心病的发病率可能更高。特发性肺动脉高压的危险因素药物和毒物已明确有致病作用阿米雷司芬氟拉明（氟苯丙胺）右芬氟拉明（右旋苯丙胺）毒性菜籽油（toxicrapeseedoil）高度可疑有致病作用安他命(Amphetamine,AMP)L－色氨酸（L－Tryptophan）可疑有致病作用Meta-amphetamine可卡因化疗药物不太可能有致病作用抗抑郁药口服避孕药治疗剂量的雌激素吸烟有统计学意义的相关因素明确的相关因素性别可能的有关因素妊娠高血压不太可能的相关因素肥胖疾病已明确的疾病HIV感染非常有可能的疾病门静脉高压和/或肝病胶原性血管病先天性体－肺分流性心脏疾病可能的疾病甲状腺疾病肺动脉高压的病因•60%家族性特发性肺动脉高压患者存在BMPRⅡ基因突变；•散发特发性肺动脉高压25%存在BMPRⅡ基因突变；•HHT继发的肺动脉高压中发现存在ALK1、Endoglin或BMPRⅡ基因突变。•HIV感染继发的肺动脉高压及减肥药引起的肺动脉高压中也发现存在BMPRⅡ基因突变。肺动脉高压常见的临床表现症状体征活动后气促颈静脉怒张乏力右室搏动增强晕厥心音肺动脉瓣成分增强（P2）心绞痛右心出现第三心音（S3）咯血三尖瓣关闭不全性杂音雷诺氏现象肝大外周水肿肺动脉高压的诊断•病史•体格检查•实验室检查病史•一般情况•主诉•现病史•既往史•个人史•婚育史•家族史一般情况•年龄•性别•职业•民族及居住地主诉•气短•晕厥•咯血•乏力•胸痛现病史•发病时间•主要症状及持续时间•伴随症状•诊疗经过既往史•肺部疾病史•心脏病史•结缔组织病史•传染病史•血液病史•甲状腺疾病史•血栓栓塞疾病史个人史•吸毒•同性恋•不洁性交史•有毒油类接触史•避孕药接触史•减肥药接触史•睡眠婚育史对女性患者应询问有无习惯性流产史。家族史•直系亲属有无类似病史；•男性患者应询问其母亲、姐妹有无习惯性流产史；•有无家族性静脉血栓栓塞史；•有无遗传性毛细血管扩张症家族史。体格检查•血压和脉博•皮肤、淋巴结•甲状腺•心肺查体•腹部检查•四肢、关节检查实验室检查•心电图•胸部X线检查•高分辨率胸部CT检查•超声心动图•右心导管检查•肺通气灌注扫描•动脉血气检查•多导睡眠监测•肺功能测定•其它检查心电图•右前胸导联R波抬高•电轴右偏•右心室肥厚表现胸部X线检查•对诊断肺动脉高压的价值不如心电图；•可以发现原发性肺部疾病；•右肺叶间动脉直径超过16mm或心胸比大于0.44对肺动脉高压的诊断特异性较高，但敏感性较低。高分辨率胸部CT检查可排除胸部X线检查和肺功能检查未发现的间质性肺疾病和纤维素纵隔炎引起的肺动脉高压。多普勒超声心动图•多普勒超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无创检查；•可以排除其它心脏疾病；•多普勒超声心动图拟诊肺动脉高压的特征性征象是三尖瓣返流，当三尖瓣返流速度≥2.5米/秒时高度怀疑肺动脉高压；•右室扩张、肥厚是肺动脉高压的晚期表现。•注意：多普勒超声心动图不能直接确诊肺动脉高压。右心导管检查(1)右心导管检查(right-heartcatheterization)是经外周静脉穿刺、插管，使导管前端经右心房、右心室达肺动脉，观察并测量上述部位的压力、血氧含量及血流动力学改变检查手段。右心导管检查(2)•右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准；•右心导管检查对难以发现的分流、先天性心脏病和肺动脉远端狭窄均可作出明确的诊断。右心导管检查的禁忌征急性感染性疾病如：感染性心内膜炎，急性心肌炎；洋地黄中毒；风湿活动期；急性心肌梗死；心衰，严重的心律失常。肺通气灌注扫描•鉴别特发性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉病的有效检查手段；•特发性肺动脉高压肺通气灌注扫描结果多为正常或仅出现亚段部位的轻微异常；•如果出现一个或更多个段部位或大的灌注缺损是血栓栓塞的敏感标识。动脉血气检查•可排除缺氧和酸血症引起的肺动脉高压；•对所有患者均应检测运动后和夜间的动脉血氧分压。多导睡眠监测约有10%－20%的睡眠呼吸综合征患者合并肺动脉高压。肺功能测定•可以识别气道梗阻性和限制性肺疾病；•除非合并缺氧，否则只有非常严重的肺功能障碍才能导致肺动脉高压。其它检查•全血细胞计数•甲状腺功能•部分凝血酶原时间•肝功能•自身免疫性抗体•HIV抗体等肺动脉高压的诊断流程肺动脉高压的治疗•基础疾病和诱发因素的治疗•一般内科治疗•血管扩张剂•介入治疗•肺移植或心肺联合移植•基因治疗基础疾病和诱发因素的治疗•详细询问病史•调查有无危险因素•对继发性肺动脉高压应明确原发病并给予及时有效地治疗一般内科治疗•抗凝治疗•利尿剂和低盐饮食•吸氧•正性肌力药物•预防和治疗感染•心理治疗抗凝治疗•特发性肺动脉高压患者应常规服用抗凝剂华法林；•抗凝治疗是血栓栓塞性肺动脉高压的绝对适应症；•其它类型肺动脉高压的抗凝治疗应与特发性肺动脉高压相似，但目前还未有大型临床试验证实；•华法林治疗一般应使INR的目标值达到1.5～2.0。利尿剂和低盐饮食•对肺动脉高压合并右室功能不全的患者，应给予低盐饮食；•合理使用利尿剂以减轻心脏的前负荷。•应避免利尿过度造成心输出量降低。吸氧•缺氧可引起肺血管收缩，及时发现并纠正缺氧对治疗缺氧性肺动脉高压十分重要；•低流量吸氧可以延长缺氧性肺动脉高压患者的生存时间；•对右向左分流先心病合并的肺动脉高压，氧疗是否有益尚存在较多的争议。正性肌力药物•研究表明短期口服地高辛能改善肺动脉高压患者的右室功能衰竭和血流动力学紊乱；•短期静脉注射正性肌力药物也可能有一定疗效；•长期疗效尚不清楚。预防和治疗感染•肺动脉高压特别是原有严重心肺基础疾患时，一旦发生感染可造成严重的后果，甚至危及生命；•应常规预防感染；•对已发生的感染应积极治疗。生活干预和心理治疗•关心肺动脉高压患者的生活；•重视肺动脉高压患者的心理治疗，必要时可请心理医师协助。血管扩张剂•钙离子拮抗剂（CCB）•前列环素类药物•内皮素受体拮抗剂•磷酸二酯酶抑制剂•NO和精氨酸•联合治疗急性血管反应试验•血管反应性试验是评估每一位PAH患者的重要内容。对血管扩张剂反应敏感的IPAH患者，长期应用CCB，可以提高生存率。•IPAH血管扩张剂急性血管反应试验的阳性标准：肺动脉压力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心脏输出量下降（欧洲心脏病协会）。然此标准仍存在争议。血管反应试验用药选择大量证据表明静脉依前列环素或吸入NO是血管扩张试验中优先选择药物。而静脉用腺苷则在特定情况下或者上述两者药物缺乏时使用。只有在短效血管扩张剂急性测试中肺动脉压力和肺血管阻力真正下降的病人，才可进一步选择口服CCB进行测试。钙离子拮抗剂（1）•钙离子拮抗剂是治疗肺动脉高压应用时间最长的常规血管扩张剂；•服用钙离子拮抗剂后能改善患者的血流动力学，延缓的病情的进展，延长寿命。•应注意仅有1/4的特发性肺动脉高压患者对钙离子拮抗剂治疗有效。•钙离子拮抗剂有明显的副作用。钙离子拮抗剂（2）•只有急性药物试验敏感时才能服用钙离子拮抗剂；•避免选择使用有显著负性肌力作用的药物如维拉帕米；•病情不稳定的患者或者有严重右心衰竭的患者，不能用CCB治疗时，则不宜进行血管扩张试验。前列环素类药物(1)•前列环素类药物是目前治疗特发性肺动脉高压和重度肺动脉高压里程碑式的药物；•前列环素药物的作用位点是血管内皮，是一种有效的、作用时间短的血管舒张剂，并能抑制血小板聚集；•前列环素类药物可分为静脉用依前列醇、皮下注射用依前列醇、吸入性依洛前列环素和口服贝洛前列环素等。前列环素类药物(2)•长期应用前列环素类药物能增加肺动脉高压患者的运动耐量，提高生命质量，改善血流动力学，延长生存时间。•但此类药物费用昂贵，需持续使用，有些药物的应用方法比较复杂，我国目前还没有批准进口。内皮素受体拮抗剂(1)•内皮素受体拮抗剂能明显改善肺动脉高压的血流动力学，降低肺动脉压力，增强运动耐量，延缓病情的进展。•目前临床上应用的内皮素受体拮抗剂有波司坦、Sitaxsentan两种。内皮素受体拮抗剂(2)•Sitaxsentan尤适用于治疗结缔组织病引起的肺动脉高压和先天性体－肺分流引起的肺动脉高压。•第三代内皮素受体拮抗剂Ambrisentan也已应用于Ⅱ期临床。•应用此类药物时应特别注意肝脏损害等副作用。磷酸二酯酶抑制剂•能够舒张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉平均压；•可增加或延长某些肺动脉高压患儿对吸入性NO的敏感性；•国内外的研究已证实西地那非在肺动脉高压的治疗中效果良好，尤其适合于和其它药物联合应用。NO和精氨酸(1)•NO的合成减少是肺动脉高压的重要发病机制；•NO具有强大舒张肺血管的作用，有助于维持血管正常的功能和结构；•NO生成减少是导致新生儿肺动脉高压的重要因素；•NO具有调节成人肺血管紧张性和结构的作用；•NO具有抗血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。NO和精氨酸(2)•吸入性NO治疗肺动脉高压的有效性已得到证实。•L－精氨酸是NO合酶合成NO的底物，所以补充L－精氨酸能增加NO的合成。联合治疗•由于各类药物的作用机制不同，联合应用可以增强疗效；•可以减少单一药物的使用剂量，降低药物的副作用。介入治疗•房间隔造瘘可治疗重度肺动脉高压；•通过造瘘形成右向左分流通道，降低肺动脉压，增加左心输出量，改善组织灌注；•适用于经充分的内科治疗仍然反复发生晕厥和/或右室功能衰竭的患者；•静息状态下动脉血氧饱和度80%，红细胞压