肺动脉高压诊治进展

1肺动脉高压诊治进展陆慰萱肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是由多种疾病所共有的肺动脉血流动力学异常综合征，是继冠脉综合征、高血压之后的第三个常见的心血管疾病，其临床特征为右心室后负荷增加，严重者可因右心衰竭而过早死亡，因此PH是严重的有潜在破坏力的慢性肺循环性疾病。PH发病率尚不清楚，在美国和欧洲国家估计为1－2/1万人，在德国每年新增约200－400例，其中半数是原因不明的PAH。肺循环系统是一个高容量低阻力系统，动脉壁薄，有弹性易伸展，如肺血量增大达正常容量的3倍时，虽右心后负荷增加，但肺血管阻力并不增加。正常人静息平卧位呼吸海平面空气时肺血管床的阻力仅为体循环阻力的1/10，约90－120dyne.s.cm-5，平均肺动脉压力（MPAP）14±3mmHg（1mmHg＝0.133kpa）。肺动脉压力（PAP）主要受三个因素的影响：肺血管阻抗（PVR）、心排出量（CO）和左房压（PLA），其关系可用以下公式表示：MPAP=[PVR×CO]+PLA(PLA相当于肺毛细血管楔压)。任何影响上述因素的疾病均可能导致PAH。美国国立卫生研究院（NIH）规定，静息状态下心导管测定MPAP≥25mmHg，或运动状态下MPAP≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（PAWP）或左房压PLA≤15mmHg，即可诊断PH。最近世界卫生组织（WHO）定义PH的标准为：肺动脉收缩压（SPAP）40mmHg（相当于多普勒超声检查三尖瓣血液返流速度3.0米/秒）。根据静息状态下MPAP的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（45mmHg）。一、肺动脉高压新的分类根据近年对PH病理生理和诊断技术的研究及新治疗方法和预防的认识，2003年威尼斯第三届世界PH会议上，在维持1998年Evian分类的基本框架和精神的基础上，修订了肺动脉高压（Pulmonaryhypertension,PH）的临床分类标准（见表1）。与前相比，作为工具的PH新分类方法更全面、操作更容易，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推广。新分类方法有以下特点。1.停止使用“原发性肺动脉高压”（primarypulmonaryhypertension,PPH）的诊2断名称:PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH，近50年来PPH用于病因不清的PH，而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PH都归为继发性PH。由于继发性PH这一概念包含病因庞杂，易引起使用的混乱，因此在第二届世界PH会议Evian分类中已被停止使用，而PPH的诊断名称在临床和科研使用时间长达50多年，并为医学界广泛熟悉和接受，因此当时的仍被保留。近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受体（Bonemorphogeneticproteinreceptor-II,BMPR-II）基因突变的发现，促使新的分类标准中用特发性肺动脉高压“IPAH”的诊断名称取代“PPH”。2.增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类：约有50％的FPAH和10－26％左右的散发性IPAH存在染色体2q33上的编码BMPR-II基因突变。BMPR-II属于TGF-ß受体超家族成员,BMPR-II激酶结构异常可引起受体功能发生显性失活效应，肺动脉平滑肌细胞（PASMs）异常增殖及凋亡抵抗，引起PAH。已发现46种BMPR-II基因突变类型，其中60％的BMPR-II基因突变可提前中止转录过程。但是BMPRII基因突变的外显率不高，携带BMPR-II基因突变人群中仅有15－20％可发生PH，迄今世界上也只有70例BMPR-II基因突变发生IPAH的报道，因此其他遗传及环境因素在PAH发病中的作用还有待进一步研究。3.对肺静脉闭塞病（PVOD）和肺多发性毛细血管瘤（PCH）重新进行分类：在1998年PH的Evian分类标准中，PVOD和PCH被分别划分在两个不同类别中，现已发现PVOD和PCH不仅在肺实质均有肺含铁血黄素沉积、间质性肺水肿、淋巴管扩张,肺动脉内膜增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改变,而且在应用前列环素治疗时，两者又都可能发生肺水肿，在病理特点和临床表现方面很相似，这提示这两种疾病可能重叠存在。由于两者均具有肺小动脉组织学改变，临床表现也类同与IPAH，因此在PH新分类中被共同列在“因肺静脉和/或毛细血管病变所致的PAH”这个亚类。PVOD和PCH病情凶险，病况常急转直下、预后差，用扩血管药易发生肺水肿，因此一旦诊断，应考虑肺移植手术。4.对先天性体－肺循环（S-P）分流性疾病进一步分类:S-P分流性疾病PH发生率差异很大（10－90％），心内缺损的部位和大小有关。根据先天性体－3肺循环分流性疾病缺损的位置、大小，是否属于复杂型及手术后缺损纠正的程度进行划分,可以解释不同病因的先天性心脏病，其PH的发展和对血管扩张治疗反应的不同。PH发生时间在单纯的先天性心脏缺损中，如动脉导管未闭和室间隔缺损要早于房间隔缺损，而在联合房室间隔缺损或大动脉共干等其他复杂先天性心脏病则PH发生的时间更早。除心内缺损部位外，PH发生也与缺损大小及分流量大小有关。在室间隔缺损直径小于或等于1.5cm分流量较小时，Eisenmenger综合征发生率仅为3％，而当缺损直径大于1.5cm分流量较大时,发生率则高达50％，因此对心内畸形进行早期纠正可防止PH发生。二、PAH的易患因素1、结缔组织疾病（CTD）：PH是结缔组织疾病重要的并发症，发病率约2％，以妇女和老年者多见。其中进行性系统性硬化（尤以CREST综合征）最多见，发病率为9％，其次为系统性红斑狼疮和混合结缔组织疾病。类风湿关节炎、皮肌炎和原发性干燥综合征发生PH的较少见。目前尚无CTD发生PH的确切流行病学资料，但在美国NIH登记的236例不能解释的PH中，18例确诊为结缔组织疾病引起。CTD相关性PH发病机制不明，可能与肺的雷诺氏现象-肺血管痉挛有关，而抗核抗体、类风湿因子、IgG抗体在肺血管壁的沉积说明免疫反应也发挥了重要作用。2、门脉高压和肝病：慢性肝病和门脉高压容易发生PH，美国NIH和法国的两组门脉高压患者中分别有8%和13%存在PH；一项回顾性尸检材料表明，PH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73%，而PH在总的尸检者中发生率仅为0.13%，前者是后者的近六倍；在两组因肝病行肝移植患者的研究发现：PH发生率分别为4%和5%；另外两项前瞻性研究也表明：2%的肝硬化和门脉高压患者有PH。其发生机制尚不清楚，可能是正常情况下由肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门—体分流直接进入肺循环，从而产生PH。3、HIV感染：自1987年Kim和Factor首先报道一例同性恋HIV感染者发生PH以来，文献上已有近200例相关报道，根据一组1200例HIV感染者的报告材料，PH发生率0.5%；而瑞士（3349例）和法国的HIV感染者中，54年PH发生率分别为0.57%和0.1-0.2%。可能是HIV通过逆转录病毒有关介质（如细胞因子和生长因子等）的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞，引起PH。在HIV感染者中，以静脉注射药物吸毒者较易发生PH，约占42%-56%，其原因可能与静脉注射异物使肺动脉栓塞，同时存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、门脉高压等有关。4、抑制食欲药物：服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲药物可能导致PAH。二十世纪六十年代末期瑞典、澳大利亚、德国因服用阿米雷司，不明原因的PAH病例报告增加了20倍。在服用阿米雷司者中近2%可发生PH，发生PH的相对危险性是未服此药者的52倍。在Brenot等报告的一组73例IPAH中近25%服用过抑制食欲的药物。国际特发性肺动脉高压研究组织（IPPHS）发现，抑制食欲药物和PH存在明显相关关系，相对危险为6.3(95%可信限3-13.2)，且与服药时间呈明显相关，大于3月者相对危险估计23.1(95%可信限6.9-77.7)。阿米雷司等抑制食欲药物产生PH的机制可能是：促使5羟色胺(5-HT)从血小板释放，并抑制5-HT的再摄取。游离的5-HT使肺血管强力收缩和肺血管平滑肌增殖，并通过促进血小板聚集使肺循环局部微循环血栓形成，从而使一些遗传易感者发生PAH。5、其他：（1）性别：PH发病率在女性至少是男性2倍，IPAH在育龄女性多见。IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多，在妊娠期间也有发生IPAH的报告。（2）脾切除：现已发现一些溶血性贫血者（如地中海贫血、遗传性裂口红细胞症等）脾切除后发生PH危险性较大，可能由于脾切除后因脾过滤作用丧失，使血循环中长期滞留的异常红细胞激活血小板，后者进入肺血管床中发生血栓栓塞。最近Hoper等报告61例脾切除者，11.5%有PH（此7例患者因特发性血小板减少性紫癜、球形红细胞症和创伤原因而切脾），确诊时病情一般较重，自脾切除到PAH诊断时间间隔为4－32年。脾切除发生PH者的肺组织病理改变与IPAH相似，表现为肺动脉内膜纤维化、丛状损害和多发小肺动脉内血栓形成。5（3）现已发表的系列病例或个案报道表明PH其他可能的易患因素还包括甲状腺疾病、血红蛋白病（如镰刀细胞病、地中海贫血、慢性骨髓增生性疾病）和罕见的遗传性或代谢性疾病如I型糖原贮积病（VonGieerke’s病）脂质贮积障碍（Gaucher’s病）和遗传出血性毛细血管扩张症（HHT）等。三、IPAH的发病机制:IPAH发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下因素有关：1、遗传因素：大约10%IPAH系家族性，美国NIH登记的94个家庭2320人中，有224人患IPAH，因此IPPHS认为有PH家族史是发生PH的高危人群，当家族中有一个成员患IPAH，估计第一代发生PH的可能性是0.6%-1.2%,而家族中有两个成员患IPAH，发生PH的危险可达5％－10。BMPR-2基因突变是发生IPAH病因之一，而活化素样激酶I型（activin-likekinasetype-1,ALK-1）基因和5－HT载体基因的突变也与IPAH有关，可分别引起肺动脉内皮细胞（PAECs）增生（血管新生）和PASMs增生，发生PH特征性的病理改变。2、肺动脉血管舒缩失衡：PAECs前列环素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶减少,导致内原性血管扩张剂PGI2（由PGH2转化）和NO合成减少，而PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用，NO是强力的血管扩张剂。肺循环异常活化的血小板则可释放内皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收缩物质，舒缩血管的物质失衡使肺血管收缩和肺血流减少，引起反应性PAH。3、血管内皮损伤：与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒物或药物等因素有关。当原始PAECs被激活增殖,使成簇的PAECs集聚血管腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子通过，进入内皮下激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中如转化生长因子β（TGF-β）使PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成,导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。4、血管活性物质和生长因子：包括ET1、血管活性肠肽（VIP）、5-HT、TXA2、白介素（IL）、血管紧张素II、血小板衍生生长因子（PDGF）、血小板活化因6子（PAF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮细胞生长因子（EGF）等。（1）ET1：是强力血管收缩因子和平滑肌细胞、成纤维细胞有丝分裂原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用。此外ET1还对肺动脉的成纤维细胞有趋化作用。PH时ET1升高。（2）VIP：可通过激活CAmp/cGMP系统发挥作用，扩张血管并抑制PASMCs增殖及血小板聚集。在IPAH时，VIP免疫活性下降使受体表达增加。（3）5-HT：IPH时因5-HT在血小板储存量明显下降，血清浓度增高，游