河北化工医药职业技术学院

第一讲第五章缩合技术河北化工医药职业技术学院药物合成技术制药工程教研室杜会茹工作任务1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型；2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。学习目标缩合反应概述定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。小分子：水、醇、氨、卤化氢本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应第一节醛酮化合物之间的缩合羟醛缩合（Aldol缩合）胺甲基化反应（Mannich反应）一、羟醛缩合（Aldol缩合）在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。反应通式:定义:RCH2CR'ORH2CCCCR'RR'OHO2OHH或HCCCR'R-H2OORH2CR'一、羟醛缩合（Aldol缩合）羟醛缩合催化剂碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2）酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等机理：碱催化无机碱:NaOH,Na2CO3有机碱:EtONa,NaHRH2CCCCR'RORH'ORH2CCR'O+RHCCR'O快RH2CCCCR'ROHRH'ORH2CCCCR'RR'OB：B：-H2O产物不稳定RH2CCR'ORHCCR'ORCHCR'OB：慢一、羟醛缩合（Aldol缩合）亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含-H。一、羟醛缩合（Aldol缩合）同分子醛酮之间的缩合芳醛的自身缩合（安息香缩合）异分子醛酮交叉缩合分类:1醛酮自身缩合醛：含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25℃NaOH80℃1醛酮自身缩合OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+酮：活性小于醛，反应速度慢。1.对称酮产物较单纯。2.不对称酮的自身缩合，在碱性或酸性催化下，反应都发生在取代较少的羰基碳原子上。2CH3(CH2)nCOCH3OHorHCH3(CH2)nCCHCO(CH2)nCH3CH3应用：CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2异辛醇CH3CHONaOHCH3CHCH2CHOOH-H2OCH3CH=CH-CHO巴豆醛巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程1.搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右;2.滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应;3.缩合产物放入中和釜中，酸化;4.中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛;5.粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥;6.进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。巴豆醛的生产流程乙醛缩合30%氢氧化钠中和脱水蒸馏干燥精馏产品乙酸浓硫酸无水氯化钙巴豆醛的生产工艺流程图2芳醛的自身缩合（安息香缩合）芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。2C6H5CHONaCN/EtOH/H2OPh7~8,C6H5CCHC6H5OOH(96.5%)反应机理ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲核加成COArH影响因素①反应物结构芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。②催化剂碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。应用举例二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体）2C6H5CHONaCN/EtOH/H2OPh7~8,C6H5CCHC6H5OOH由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。是生化催化剂在合成上成功应用的例子。3.醛酮的交叉缩合含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合羟甲基化反应（Tollens缩合）Claisen-Schimidt缩合含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合醛酮交叉缩合过程中。由于醛比酮活泼，醛还会发生自身缩合，得到副产物，而酮一般不会缩合，过量的酮还可以回收使用。若采取将醛慢慢滴加到含有催化剂的过量酮中的加料方式，则可以使醛的缩合副反应减少到最低程度。羟甲基化反应（Tollens缩合）含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。应用举例应用举例CH3CCH3OHOH2CCH2CCH3OH2CCHCCH3OHCHO+NaOH草酸△O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3CHCHOCH3CH3HCHONaOHCH2CCHOHOCH3CH32,2-二甲基-3-羟基丙醛2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成1.反应釜中投料，加热搅拌，保温反应；2.滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状物冷却沉淀，过滤；3.粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭回流脱色，热滤；4.滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成品。乙醇回收。2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程异丁醛缩合10%氢氧化钠分层冷却析晶过滤重结晶过滤产品有机层甲醛溶液洗涤干燥干燥2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程1.原料混合后进入反应器，升温反应；2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流；3.回收丙酮，蒸水分；4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物；5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分，即为成品。-H2OCH3COCH3HCHOCH3COCH2CH2OHCH3COCH=CH2甲基乙烯基甲酮的生产流程甲醛溶液缩合回收丙酮蒸馏脱水蒸馏干燥精馏产品草酸有机层加无水CaCl2丙酮盐析分层甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图Cannizzaro反应（歧化反应）定义：甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。应用季戊四醇季戊四醇的工艺过程配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。1.反应釜投料，加热升温，保温反应。2.加浓盐酸中和，抽滤，滤饼冷水洗涤，滤液精馏，即得产品。季戊四醇的生产流程缩合氢氧化钠溶液中和过滤精馏滤液37%甲醛产品乙醛浓盐酸季戊四醇的生产工艺流程图Claisen-Schimidt反应芳醛和含有-H的醛、酮在碱催化下缩合生成,-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。Claisen-Schimidt反应在操作中，为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮，并控制在低温（0~6℃）下反应。Claisen-Schimidt反应举例CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH产物一般为反式构型Claisen-Schimidt反应芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅有一个α–C上含有活泼氢时，不管是酸催化还是碱催化，产物都比较单纯。Claisen-Schimidt反应芳醛与不对称酮缩合，而不对称酮中两个α–碳原子上都有氢，酸催化或碱催化则其缩合产物不同。如与甲基脂肪酮缩合时，以碱作催化剂，得甲基位上缩合产物（1–位缩合），以酸作催化剂，则得亚甲基位缩合产物（3–位缩合）。肉桂醛的工艺过程反应釜中投料，搅拌反应，静置，分层，苯层中和；减压蒸馏，收集130℃/(2.6kPa)馏分，即得产品。回收苯甲醛。CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛（反式）肉桂醛的生产流程缩合40%氢氧化钠分层中和减压蒸馏乙醛苯甲醛产品水苯层苯肉桂醛的生产工艺流程图本节小结羟醛缩合（Aldol缩合）同分子之间的缩合芳醛的自身缩合（安息香缩合）异分子醛酮交叉缩合习题CHO+CH3CHO-H2O31CHO+HCHOOH稀HCHO浓OH2OCHO+CH3CHO稀NaOHC6H5CHO+RCH2CHO4CH3CH2CH2CHOHCHOK2CO35习题CHO+CH3CH3NCHOCNH2O/ROH第二讲学习目标1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用；2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解在药物合成中的应用；第一节醛酮化合物之间的缩合羟醛缩合（Aldol缩合）氨甲基化反应（Mannich反应）★2.氨甲基化反应（Mannich反应）含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。.HCl++RCOCH2CH2NCH3CH3H2O.HClHNCH3CH3HCHORCOCH3氨甲基化反应（Mannich反应）含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨最常用二乙胺哌啶吗啉吡咯烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、、、、反应机理:酸催化反应机理:碱催化影响因素（1）酸的作用（2）氨或胺活性氢化物与甲醛过量，N上的氢全部被取代。RO+HOH+NH3RONH2RONH2RONOROR（3）甲醛、胺过量，同时活泼氢多于一个，则得到多氨甲基化合物。RO+OHH+NH3RONH2RONH2+OHH+NH3RONH2NH2+OHH+NH3RONH2NH2RONH2NH2NH2影响因素（4）对称酮与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应，可以得到环状化合物。OHHOHHOCH3NHH++NO影响因素（5）不对称酮发生Mannich反应得到的产物比较复杂。（6）除甲醛外，其他脂肪醛、芳香醛等也可以发生反应。（7）在手性催化剂的诱导下可以发生不对称Mannich反应，得到光学纯度的产物。（8）酚、酯也可以发生Mannich反应。（9）杂环化合物如呋喃、噻吩、吡咯等容易在α-位发生Mannich反应。影响因素应用举例H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3CCCH3O+HCHO+CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ONCH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O应用举例2CH3CHO2CH2ONH3370NCH3NNHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2抗疟疾药常洛林芦竹碱吡啶的合成吡啶及其衍生物广泛用于医药产品的合成。可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料