药理学药物代谢动力学课件分析

第二章药物代谢动力学PharmacokineticsWhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)ForhowlongDefinition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1第二章DrugTransport第一节药物的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式：载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2OCO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散1．简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药(Acidicdrug):HAH++A碱性药(Alkalinedrug):BH+H++B(分子型)离子障（iontrapping）：分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少弱酸性药物弱碱性药物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]离子型非离子型A+H+HAHAH++A[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa＝2,酸性=107-2=105[A][HA]10pH-pKa==104-2=102总量100001总量101某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能第二章第二节药物的体内过程1．吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(Firstpasseliminaiton)(2)静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管，不涉及吸收过程，作用快而强(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)(5)经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂。6.鼻粘膜给药7.口腔粘膜给药硝酸甘油舌下含服影响吸收的因素1.药物因素：理化性质脂溶性、分子量、生物利用度2.给药途径口服方便但有明显的首过消除舌下、直肠吸入起效迅速吸入舌下、直肠imscpo经皮3.机体方面po与胃排空速度、蠕动快慢有关吸收部位的血流速度2.分布(Distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位决定药物在体内分布的因素1.血浆蛋白结合率2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量3.组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾、甲状腺4.体液的pH值和药物的解离度5.特殊屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的药物胎盘屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)cellpH7.0细胞间液pH7.4cell血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPimportant药物与血浆蛋白结合的特点•可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中•结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换•能与内源性代谢物竞争结合而发生置换•具饱和性（Saturable）A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）3.代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物代谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲脂亲水排泄药物氧化代谢(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶非专一性酶铁啉类蛋白酶种属差异和个体差异如乙酰胆碱脂酶（线粒体）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羟美芬妥因(mmol)24.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径主动分泌(ActiveSecretion)被动重吸收(Passivereabsorption)滤过(Filtration)KidneyKidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过主动分泌重吸收LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct第二章第三节房室模型房室模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分1112一室开放模型静脉注射一室开放模型一级动力学吸收二室开放模型静脉注射二室开放模型一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakkPlasmaLevel一房室和二房室模型TimeL：药后2h开始采血，单室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前开始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd为16.1Lt1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B第二章第四节药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度dC／dt=-k1C0积分得：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=lnC0–kt换成常用对数：logCt=logC0–k/2.303t=logC0/Ct2.303/k若Ct=1/2C0，t即T1/2：T1/2=22.log303/k=0.3012.303/k=0.693/k一、一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比log2×2.303/K12481632642