治疗中枢神经系统退行性疾病药

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第十七章治疗中枢神经系统退行治疗中枢神经系统退行性疾病药性疾病药中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括PDPDPDPD(Parkinson`sParkinson`sParkinson`sParkinson`sdiseasediseasediseasedisease)ADADADAD(AlzheimersAlzheimersAlzheimersAlzheimers’’’’ssssdiseasediseasediseasedisease)HDHDHDHD(HuntingtondiseaseHuntingtondiseaseHuntingtondiseaseHuntingtondisease,)ALSALSALSALS(amyotrophiclateralsclerosisamyotrophiclateralsclerosisamyotrophiclateralsclerosisamyotrophiclateralsclerosis)发病原因几种假说:1.1.1.1.兴奋毒性((((excitotoxicityexcitotoxicityexcitotoxicityexcitotoxicity)))):谷氨酸大量释放,激动AMPAAMPAAMPAAMPA、NMDANMDANMDANMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道,钙超载2.2.2.2.细胞凋亡(apoptosis):(apoptosis):(apoptosis):(apoptosis):因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊““““细胞凋亡蛋白””””3.3.3.3.氧化应激:氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNADNADNADNA,导致细胞死亡第一节抗帕金森病药�帕金森病(Parkinson(Parkinson(Parkinson(Parkinson’’’’sdisease,PD)sdisease,PD)sdisease,PD)sdisease,PD),又称震颤麻痹(paralysis(paralysis(paralysis(paralysisagitantsagitantsagitantsagitants)))),是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817181718171817年由英国人JamesParkinsonJamesParkinsonJamesParkinsonJamesParkinson首次描述。(AntiparkinsonismAntiparkinsonismAntiparkinsonismAntiparkinsonismDrugsDrugsDrugsDrugs)PDPDPDPD的临床症状及分类�静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒(共济失调),严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。�分类:原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性(MnMnMnMn中毒、COCOCOCO中毒、抗精神病药中毒)病因:多巴胺能神经通路丘脑丘脑第三脑室第三脑室尾核尾核侧脑室侧脑室黑质黑质苍白球苍白球壳核壳核黑质黑质————————纹状体多纹状体多巴胺能神经通路巴胺能神经通路纹纹状状体体DA(-)DA(-)DA(-)DA(-)↓Ach(+)Ach(+)Ach(+)Ach(+)↑△正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位,那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡,这是黑质神经元减少的缘故。OxidativestressOxidativestressOxidativestressOxidativestressDAO2-·+H2O2MAOMAOMAOMAOFeFeFeFe2+2+2+2+羟自由基氧化N膜类脂破坏N元膜功能破坏细胞DNAN元变性ComplexⅠ↓GSH消失两多两少帕金森病的治疗帕金森病的治疗帕金森病的治疗帕金森病的治疗拟多巴胺药:补充脑内DADADADA的不足,或抑制DADADADA降解,提高DADADADA能神经的功能(L-DOBAL-DOBAL-DOBAL-DOBA)中枢抗胆碱药:降低脑内AchAchAchAch能神经功能上的优势(苯海索,BenzhexolBenzhexolBenzhexolBenzhexol)其他:清除氧自由基(司来吉兰),预防DADADADA神经元自身中毒一、拟多巴胺类药(一)多巴胺的前体药左旋多巴(levodopalevodopalevodopalevodopa,L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA)L-L-L-L-酪氨酸L-多巴多巴胺NANANANA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶囊泡→嗜铬颗粒蛋白ATP≠BBB【【【【体内过程体内过程体内过程体内过程】】】】L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa(前体药物)外周95%95%95%95%中枢1%1%1%1%DAL-L-L-L-芳香族氨基酸脱羧酶副作用治疗作用(ADCC)再摄取被MAOMAOMAOMAO、COMTCOMTCOMTCOMT代谢肾排泄【【【【药理作用及应用药理作用及应用药理作用及应用药理作用及应用】】】】�抗帕金森病 增加纹状体中多巴胺含量,增强抑制性递质DADADADA的作用,降低肌张力。作用途径:①被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放;②在细胞外转化成DADADADA溢流到突触间隙激活受体作用特点::::1.1.1.1.奏效慢,2222~3333周显效,1111~6666个月获得最大疗效,作用持久,且随用药时间延长而递增。但3~53~53~53~5年后疗效不再显著2.2.2.2.对80%80%80%80%的PDPDPDPD患者有较好疗效,治疗初期效显。3.3.3.3.对轻症及年轻患者疗效较好,而对重症及年老衰弱者疗效差;4.4.4.4.对肌肉僵直及运动困难疗效好,而对静止性震颤疗效差,如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。5.5.5.5.对抗精神病药引起的帕金森综合征无效,因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β-羟化酶作用→苯乙醇胺(伪递质)→取代了正常递质NENENENE→妨碍神经传递功能羟苯乙胺1.1.1.1.胃肠道反应:发生率80808080%一....早期反应DDDD2222-RRRR阻断药多潘立酮(吗丁林)DADADADA刺激胃肠道;兴奋呕吐中枢DDDD2222-R-R-R-R【不良反应】2.2.2.2.心血管反应(1111)直立性低血压::30%30%30%30%30%30%30%30%(2222)心绞痛、心律不齐DADADADA作用NNNN末梢→抑制释放NENENENE(+)血管壁的DADADADA-RRRR→血管舒张(+)心脏心脏ββ--RRRRRRRR二....长期反应DADADADA-RRRR过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动(表明l-dopa已达耐受量,减少剂量可明显减轻)2.2.2.2.精神症状10101010%~15151515%←左旋千金藤啶碱1.1.1.1.运动过多症氯氮平3.3.3.3.症状波动:40%40%40%40%~80808080%““““开-关现象””””开:活动正常或几近正常关:突然出现严重的PD症状机制:DADADADA的贮存能力↓溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法【药物的相互作用】维生素BBBB6666是多巴脱羧酶的辅酶,可增强外周组织脱羧酶的活性,使DADADADA生成增多,副作用加重,疗效降低。抗精神病药及利血平能对抗左旋多巴的作用。LLLL-DOPADOPADOPADOPA增效剂L-DOPAAADCDACOMT3-OMD↘与L--DOPAL--DOPAL--DOPAL--DOPA竞争转运载体,,,,影响吸收及进入脑MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴卡比多巴司来吉兰硝替卡朋(二)左旋多巴的增效药卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴,又称α----甲基多巴肼,洛得新。是较强的AADCAADCAADCAADC抑制剂。≠BBBBBBBBBBBB,与l-dopal-dopal-dopal-dopa合用时仅抑仅抑仅抑仅抑制外周制外周制外周制外周AADCAADCAADCAADC的活性的活性的活性的活性,从而减少l-dopal-dopal-dopal-dopa在外周组织的耗损,同时提高脑内的DADADADA浓度,减轻不良反应。1.1.1.1.氨基酸脱羧酶(AADCAADCAADCAADC)抑制药卡比多巴((((carbidopacarbidopacarbidopacarbidopa))))和苄丝肼((((benserazidebenserazidebenserazidebenserazide))))与L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa合用的优点1)1)1)1)使左旋多巴的最适剂量减少75%75%75%75%;2)2)2)2)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用;3)3)3)3)在治疗开始时,能更快地达到左旋多巴的有效剂量。临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:41:41:41:4或1:101:101:101:10的剂量配伍(心宁美)。作为治疗帕金森病的辅助用药。单用无效。苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效,它与左旋多巴以1:41:41:41:4的剂量配伍,作为治疗帕金森病的辅助用药。2.MAO-B2.MAO-B2.MAO-B2.MAO-B抑制药MAO-BMAO-BMAO-BMAO-B主要分布于黑质----纹状体,能降解DADADADA司来吉兰(selegilineselegilineselegilineselegiline,,,,丙炔苯丙胺)特点:①低剂量选择性抑制中枢MAO-BMAO-BMAO-BMAO-B,减少脑内DADADADA降解,[DA][DA][DA][DA]↑②无非选择性MAOMAOMAOMAO抑制剂所致高血压危象③与L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA合用减少后者用量,外周反应减少,且能消除““““开-关””””现象。④清除氧自由基,延迟神经元变性和PDPDPDPD发展3.COMT3.COMT3.COMT3.COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPACOMTCOMTCOMTCOMTDADADADAAADCAADCAADCAADC3333-OOOO-甲基多巴与L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA竞争转运载体影响其吸收和进入脑组织(三)多巴胺受体激动药溴隐亭(bromocriptinebromocriptinebromocriptinebromocriptine)【药理作用】1.1.1.1.激动结节————漏斗通路的多巴胺(DDDD2222))))受体,抑制催乳素和生长激素分泌;2.2.2.2.激动黑质纹状体通路的多巴胺(DDDD2222))))受体【用途】1.1.1.1.帕金森病与L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA合用,可减少症状波动2.2.2.2.闭经或溢乳3.3.3.3.垂体瘤【不良反应】胃肠反应、体位性低血压、心率失常多巴胺受体激动剂特点比较选择性激动D2D2D2D2受体,对D1D1D1D1受体几无作用,作为治疗PDPDPDPD的药物不易引起开关反应和运动障碍,但可触发某些患者突然昏睡罗匹尼罗和普拉克索同时激动D1D1D1D1、D2D2D2D2受体,对后者较强,用于长期应用L-DOPAL-DOPAL-DOPAL-DOPA疗效减退者。培高利特激动D2D2D2D2受体,拮抗D1D1D1D1受体,改善运动功能障碍、减少开-关反应和异常运动亢进(舞蹈症)利修来得特点药物(四)促多巴胺释放药金刚烷胺(金刚烷胺(金刚烷胺(金刚烷胺(AmantadineAmantadineAmantadineAmantadine))))原是抗病毒药,1972197219721972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。作用特点:�疗

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