治疗充血性心力衰竭的药物

治疗充血性心力衰竭的药物DrugsUsedintheTreatmentofCongestiveHeartFailureCHF是心脏泵血功能降低，以致在静息或一般体力活动的情况下，不能有效将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。慢性CHF临床上以肺循环或体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征预后极差，住院病死率为3％，60d病死率为9.6％，3年和5年病死率分别高达30％和60％。急性心肌梗死所致的急性心衰病死率更高。急性肺水肿患者的院内病死率为12％，1年病死率达30％。心衰分级纽约心脏协会(NYHA)分级法Ⅰ级：日常活动无症状，但超出日常活动水平时出现症状Ⅱ级：日常活动后出现症状Ⅲ级：稍微活动后出现症状Ⅳ级：静息状态下有心力衰竭症状主要反映了心衰患者短期内的病情轻重变化,侧重对心衰症状的主观性判断,决定对治疗的选择。心功障碍(收缩功能↓，舒张功能↓)输出量↓神经激素↑(RAA↑，CA↑)钠水贮留血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性↓后负荷↑血管肥厚、重构心肌β1受体↓心收缩力↓顺应性↓心肌肥大、重构回心血量↑前负荷↑CHF时心肌的功能变化CHF时神经内分泌变化（1）交感神经系统激活短时的代偿作用：增强心肌收缩力而使心排出量增加；外周血管收缩，以维持动脉血压和保持重要脏器的血流。长期的活性增高的害处：外周阻力增高加重心脏后负荷，HR加快，耗氧量增加大剂量CA对心脏有直接毒性。CHF时神经内分泌变化（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活：AngⅡ：（1）收缩全身小动脉，提高外周阻力，增加心脏的后负荷；（2）促进醛固酮释放，导致钠水潴留；（3）对心脏及血管壁有促生长作用，致心肌及血管壁重构或肥厚。CHF时神经内分泌变化（3）精氨酸加压素（AVP）增多；内皮素（ET）增多；肿瘤坏死因子（TNF-α）增多；心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）分泌增多；血管内皮舒张因子（EDRF，NO）减少CHF时心肌β受体信号转导的变化心肌β1受体下调，从而导致对β受体激动药的敏感性下降β1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏理想的治疗心衰药物的特点纠正心衰症状；提高运动耐力，提高生命质量、延长存活时间正性肌力药物最好兼有降低心肌耗氧量和适度降低心脏负荷的作用改善心肌肥厚和使血管壁回缩的作用，提高心血管系统的顺应性不良反应少，使用方便，价格合理治疗充血性心力衰竭药物分类1.正性肌力药物：a)强心苷类：地高辛等b)β受体激动药：c)磷酸二酯酶Ⅲ抑制药2.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等3.舒张血管药a)血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等b)硝基舒张血管药：硝普钠、有机硝酸盐c)肼屈嗪d)钙通道阻滞药：氨氯地平4.β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛适当的有氧运动可以降低CHF患者的死亡率和再次入院率，并能改善心力衰竭症状，提高患者的生活质量。心功能分级Ⅰ～Ⅱ级者，运动可由小强度逐渐增加到到30分钟/天，一周5～7天的运动强度；Ⅲ～Ⅳ级者若能耐受，可进行短时程的运动。若运动使心力衰竭症状加重，应卧床休息。血容量管理，每天饮水量应控制在1.5～2.0L，可每天测体重，若2天内的体重变化大于2kg，表明有液体潴留或血容量不足。心功能Ⅱ级者钠盐摄入量应控制在3g/d以下，心功能Ⅲ～Ⅳ级者限制在2g/d以下。一、强心苷类（cardiacglycosides）口服：地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)注射：毛花苷丙（cedilanid,西地兰）、毒毛花苷K(strophanthinK)OOHHHHOHCH3HCH3OOHC18H31O9136121417洋地黄毒糖内酯环甾核苷元体内过程1.吸收洋地黄毒苷口服吸收达100%。地高辛吸收比例波动大（20%～80%）。2.分布全身各种组织，肾、心及骨骼肌中浓度较高；可透过胎盘；分泌到乳汁中。3.代谢洋地黄毒苷主要在肝脏代谢；其余很少在体内代谢。4．排泄：洋地黄毒苷，多数从肾脏排出，26%进入肝肠循环。其余多以原形从肾脏排出体内过程药物吸收率肝肠循环（%）生物转化（%）肾排出（%）t1/2洋地黄毒苷90-1009730-70105-7d地高辛60-85305-1060-9033-36h毛花苷丙20-405极少90-10033h毒毛花苷K2-55090-10012-19h药理作用（一）对心脏的作用1、正性肌力作用2、负性频率作用3、对传导组织的影响（二）对神经系统的作用（三）利尿作用（一）、对心脏的作用1、正性肌力作用（positiveinotropicaction）对心脏具有直接的选择性作用（1）加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩有力而敏捷：dp/dtmax增大，心肌最大缩短速度Vmax加快。（收缩期缩短，舒张期延长，改善静脉淤血现象）（2）降低心肌耗氧量（影响因素：心肌收缩力、心率、室壁张力）（3）增加衰竭心脏的心输出量作用机制与心肌细胞膜上强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，增加心肌细胞内Ca2+量。治疗量抑制酶活性20%~40%，正性肌力作用当酶活性抑制大于40%时，可能出现毒性反应，当达到或超过60%~80%时可产生明显的毒性反应。２、负性频率作用negativechronotropicaction机制：(1)继发于正性肌力作用心收缩力↑→心搏出量↑→窦、弓感受器→迷走神经活性↑→心率↓(2)增加心肌对迷走神经的敏感性意义：心舒张期延长→冠脉灌流↑心舒张期延长→静脉回流充分→缓解静脉淤血心脏得以充分休息3、对传导组织的影响(1)加快心房的传导速度强心苷→迷走神经↑→心房肌静息电位加大，传导速度加快(2)减慢房室结传导速度治疗量强心苷→迷走神经↑→Ca2+内流↓→传导性↓(3)降低窦房结自律性治疗量强心苷→迷走神经↑→K+外流↑→自律性↓ST段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置；QT间期缩短，PR间期延长3、对传导组织和心肌电生理的影响强心苷中毒→Na+-K+-ATP酶↓→细胞内钾↓→最大舒张电位水平↑→窦房结自律性↑强心苷中毒→Na+-K+-ATP酶↓→细胞内钾↓→最大舒张电位水平↑→房室结传导性↓提高浦氏纤维自律性、缩短有效不应期Na+-K+-ATP酶↓→细胞内钾↓→最大舒张电位水平↑→自律性↑最大舒张电位水平↑→除极速率降低→动作电位振幅↓→有效不应期↓（二）对神经系统的影响治疗量降低交感神经活性：（１）间接作用：正性肌力作用，间接抑制交感神经活性（２）直接作用：可降低循环中NA的浓度，抑制交感活性，改善CHF的预后治疗量增加迷走神经活性降低CHF患者血浆肾素活性，抑制过度激活的RAAS。中毒量提高交感神经活性中毒剂量可兴奋延脑化学催吐感受区（CTZ），可引起呕吐（三）利尿作用（１）间接利尿作用：CHF时强心苷通过加强心肌收缩力，心排出量增多，肾血流增加（２）直接利尿作用：强心苷可抑制肾小管细胞Na+-K+·ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收临床应用1、治疗CHF可用于各种原因所致的心功能不全缺点:缺乏心肌正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍，对供氧及能量代谢无影响不同病因的CHF疗效有差异（１）伴有心房纤颤和心室率快CHF疗效最好（２）高血压、瓣膜病、风湿性心脏病、冠心病所致低排血量的CHF疗效良好，（３）贫血、甲状腺功能亢进及维生素B1缺乏所致能量产生障碍的CHF疗效较差（４）伴有机械性阻塞的心功不全的CHF，如缩窄性心包炎及严重二尖瓣狭窄者疗效很差或无效（５）肺源性心脏病、心肌炎或风湿活动期的CHF疗效比较差，且容易发生中毒不主张早期应用地高辛，不推荐应用于NYHA分级Ⅰ级患者，应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心力衰竭的临床状况，适用于已应用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和利尿剂但仍持续有症状的心力衰竭患者，应用时采用小剂量维持量疗法，不需要大剂量。2、治疗某些心律失常⑴心房纤颤：抑制房室传导，增加房室结中隐匿型传导，减慢心室率，增加心排出量，改善循环障碍。隐匿性传导：来自心房的冲动传入房室结后，由于传导衰减不能穿过房室结进入心室而隐没在房室结中，留下了不应期，反而阻碍了冲动的传递2、治疗某些心律失常⑵心房扑动：缩短心房的有效不应期，使心房扑动转为颤动，继之减慢心室律；停用强心苷后，相应地延长了有效不应期，可使异位节律落入不应期而停止折返，有可能恢复窦性节律。⑶阵发性室上性心动过速：增强迷走神经功能，降低心房的自律性不良反应与防治1．强心苷的毒性反应：安全范围小，20%用药者发生不良反应（1）胃肠道反应：最常见的早期中毒症状。厌食、恶心、呕吐、腹泻兴奋延髓催吐化学感受区，严重呕吐易失钾而引起中毒，注意补钾（2）中枢神经系统反应：可见眩晕、头痛、失眠、疲倦及谵妄等症状。可见黄视、绿视及视力不佳的症状（视觉障碍属中毒先兆，是停药的指征）不良反应与防治(3)心脏反应：①快速型心律失常：可引起室性早搏、二联律（33%），属中毒先兆，停药的指征。也可见房性、房室结性、室性心动过速，甚至发生室颤Na+-K+-ATP酶↓→细胞内钾↓→最大舒张电位水平负值变小，接近阈电位→自律性↑迟后除极：Ca2+内流→心肌细胞膜对Na+的通透性增加→短暂性低振幅去极电位→诱发异位节律不良反应与防治(3)心脏反应：②房室传导阻滞提高迷走神经活性Na+-K+-ATP酶↓→细胞内钾↓→静息膜电位负值变小→零相斜率↓→房室结传导性↓③窦性心动过缓：心率60次/分以下，中毒先兆，停药的指征。2．中毒的防治明确中毒症状和停药指征，及时停药：频发室早、二联律窦性心动过缓（HR60/min）色觉异常强心苷血药浓度监测：地高辛血药浓度在3ng/ml，洋地黄毒苷在45ng/ml即可诊断为中毒2．中毒的防治注意诱发中毒的因素病理状态：弥漫性心肌和传导系统疾病、慢阻肺、急性心梗等能增加对强心苷的敏感性；甲亢可降低敏感性离子：低血钾、高血钙、低血镁血液的pH影响缺氧：促进心肌细胞缺钾，降低强心苷中毒的阈值年龄：老年人肾功能低下易发生地高辛中毒合并用药：奎尼丁可增加地高辛的浓度；排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷的毒性；维拉帕米可抑制地高辛排泄，提高地高辛的血药浓度；拟肾上腺素药提高心肌自律性及强心苷敏感性中毒的治疗(1)快速型心律失常：静脉滴注氯化钾或苯妥英钠；对室性心律失常，如室性心动过速及心室颤动应选用利多卡因解救；对极严重的地高辛中毒者可用地高辛抗体Fab片段。(2)缓慢性心律失常：可选用阿托品治疗。用药方法1．全效量法：在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，即全效量，或称“洋地黄化”；继之逐日给予维持量以补充每日从体内消除的药量，即维持量，以维持疗效速给法：把全效量在24h内给完，毛花苷丙或毒毛花苷K缓慢静脉注射；适用于病情较急，并且近两周内未用过强心苷类药物的病例缓给法：于3-4天达到全效量，地高辛或洋地黄毒苷口服；适用于病情不急的病例用药方法2．维持量：在给全效量后，每日给予一定剂量以维持疗效。心功能好转后即可停药、或于病因去除之后2-3日停药。对不能去除病因的病例，应长期给予维持量。3．每日维持量疗法：每日给予维持量，经4～5个t1/2，能使血药浓度达到稳态而发挥疗效。地高辛（t1/2：33-36h），0.25mg，经6-7日达到稳态β受体激动药CHF时β受体的变化：—β受体发生向下调节—β受体与Gs蛋白发生脱偶联—心肌细胞中Gs与Gi蛋白平衡失调，Gi蛋白增加β受体激动药仅用于心率减慢、传导阻滞及强心苷反应不佳或禁忌的患者多巴酚丁胺（dobutamine）：激动b1，提高衰竭心脏的心脏指数，增加心排出量。主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂通过抑制PDE-Ⅲ的活性，减少cAMP的灭活（１）使心肌细胞内的cAMP含量增加而产生正性肌力作用，增加心输出量和心脏指数（２）对血管平滑肌具有正性松弛作用，可使血管扩张，降低外周阻力和肺动脉楔压主要用于心衰时做