治疗充血性心力衰竭的药物及其进展

治疗充血性心力衰竭的药物及其进展•慢性充血性心力衰竭（心衰，chronicorcongestiveheartfailure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50％以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭.治疗充血性心力衰竭的药物及其进展•在20世纪90年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。作用于RAS的药物•按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:•1ACE抑制药•2AT1受体阻断药•3醛固酮受体拮抗药血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药）•1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20种。可用于治疗心衰的ACE抑制药有：•卡托普利（captopril），•依那普利（enalapril），•雷米普利（ramipril），•群多普利（trandolapril），•赖诺普利（lisinopril）等。临床试验•在80年代两个（CONSENSUS和SOLVD）大规模临床试验表明，•ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。临床试验•另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌•梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，•ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心•血管事件的危险性。不论有无心衰症状（•NYHAI~IV级）所有左室收缩功能异常者都•能从ACE抑制药长期治疗中获益。作用机制•还有：•抗氧自由基产生、抑制AngII对交感神经•冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下•降，组织纤维化明显改善。•为目前治疗心衰的一线药，血管紧张素受体（AT1）阻断药•血管紧张素受体阻断药(ARBs)•如氯沙坦、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄贝沙坦(Irbesartan)等，能在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的•ＡngⅡ,且对非ＡCE途径产生的ＡngⅡ同样有拮抗作用。血管紧张素受体（AT1）阻断药•ＡRBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中•TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。血管紧张素受体（AT1）阻断药•一般ＡRBs不引起干咳，也有引起血管性•水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发•生过此类不良反应的病人。就目前而言，•ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干•咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时•的替代药物。醛固酮•醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。醛固酮受体拮抗药•心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。临床试验•RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25mg）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。依普利酮•选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体(如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHAII～IV级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。β受体阻断药治疗心衰•由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。β受体阻断药•交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的•调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，•血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。临床试验•大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHAII~III级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34％以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。β受体阻断药治疗心衰的机制尚未阐明，其临床效益的可能机制有：⑴抑制交感神经过度兴奋：•防止血管收缩、改善心肌缺血；•防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和致心律失常作用；•减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；•使衰心β1受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的敏感性，改善心肌能量代谢；•防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；β受体阻断药治疗心衰的机制•⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL-6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；•⑶抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。那些β受体阻断药可用于心衰的治疗•目前，在标准治疗（利尿药＋ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有β受体阻断药都能从中获益，目前只有•比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛•用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。卡维地洛的作用•为一非选择性β受体阻断药，其药理作用多样，阻断β1、β2和α1受体，但并不上调β受体，无内在拟交感活性；能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。•提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效;卡维地洛的作用•⑵抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子如Cu(动脉壁受损时释放)螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其他β受体阻断药即使浓度高达300μmol/L也无此作用。与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：⑴.对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期及在用药开始8周逐渐递增药物阶段，未见严重不良反应的发生、或因心衰症状加重而停药的情况，患者一般能较好地耐受。卡维地洛的反激动剂活性较弱•根据受体激活的三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础β-AR活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。对心率的影响•美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。•（此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。•而在交感张力较高时如运动及心衰者，它•能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素•的释放也无影响，故不良反应相对较小。卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，•心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少（p=0.04）,ACE活性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。利尿药•利尿药是心衰传统治疗药之一。•低、中、高效能的利尿药均可治疗•心衰，常与ACE抑制药和β受体阻•断药合用。其中托拉塞米更具特点，托拉塞米的优点•t1/2较长，生物利用度较高为76～96％，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制AngII的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因。利尿与利水的不同意义•除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化利水药•其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低血Na+症的有效药。•AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2受体•而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力•及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、AngII及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的•血流动力学效应和低钠血症。精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂conivaptan•其中口服有效的V1a、V2受体拮抗剂－conivaptan，对心衰患者，•能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。强心苷•目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。强心苷的作用•正性肌力作用其正肌作用有三种模式•⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+一过性•增加，继而通过Na＋/Ca2＋交换而使胞内钙增加，再通过•肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2＋贮存在肌•质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+-•K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK，•增加胞内Ca2+。•⑵通过增加与利诺丁受体（ryanodinereceptor,RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙；•⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（slip-modeconduction，SOC），允许Ca2＋通过钠通道进入胞内，强心苷的作用强心苷的作用非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。•强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神