治疗糖尿病口服药作用机制及临床应用

口服降糖药物作用机制及临床应用中山大学附属第二医院（孙逸仙纪念医院）傅祖植环境因素摄食过多缺乏活动吸烟引起引起糖尿病的药物肥胖遗传因素遗传因素未知未知环境因素妊娠内分泌疾病引起糖尿病的药物宫内营养不良胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)B--细胞功能缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减退2-DMB--细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2型糖尿病病因脂质的毒性作用脂质的毒性作用胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制的作用Cumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwhohadmeasurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.PratleyRE&WeyerC.Diabetologia200144:929-945010203040506070CumulativeincidenceofDiabetes(%)LowMidHighHighMidLowAIRM-Low胰岛素抵抗和胰岛-细胞功能在2型糖尿病中的作用20100102030AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.2型糖尿病治疗目的改善β细胞功能，延缓其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率减轻胰岛素抵抗提高生活质量血糖控制目标（亚太地区2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)空腹：4.4–6.1≤7.07.0非空腹：4.4–8.0≤10.010.06.56.5–7.57.5理想尚可差（ADA2003年）餐前：6.15.0–7.25.0或8.3睡前：6.76.1–8.36.1或10.06.07.08.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常目标调整治疗方案老年人治疗目标(亚太2002年)控制高血糖，避免低血糖空腹血糖7.8mM餐后2小时血糖11.1mM促胰岛素分泌：磺脲类、非磺脲类双胍类：二甲双胍延缓葡萄糖吸收：α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物口服降糖药物作用机理分类各类口服降糖药的作用部位磺脲类↑列奈类↑胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖吸收↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂↓二甲双胍↓胰岛素增敏剂研发中的新降糖药GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制剂PPAR双靶点(、)制剂研发中的口服降糖药的作用部位PPARα/γagonist各种口服降糖药效果比较药物HbA1c空腹血糖（%）（mmol/L）磺脲类、列奈类−1.5~2.0−3.3-3.9双胍类−1.5~2.0−3.3-3.9糖苷酶抑制剂−0.7~1.0−1.1-1.67胰岛素增敏剂−1.0~1.2−1.9-2.2磺脲类药物作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。KATP通道开放空腹--低葡萄糖水平依赖电压的Ca2+通道关闭[ADP][ATP]-70mVK+无胰岛素释放胰岛素分泌的调节KATP通道关闭Ca2+[ATP]电压依赖的Ca2+通道开放代谢餐后--高葡萄糖水平胰岛素分泌的调节-[ADP]40mV胰岛素释放磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺细胞膜去极化k+Kir6.2SUR1磺脲类降糖药阻断KATP通道SU磺脲类降糖药直接阻断KATP通道ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）×4磺脲类受体通道亚单位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO--NH3+ATP敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌KATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1.减少心肌耗能2.潜在心律失常3.缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲格列美脲格列吡嗪控释片50nM10µM260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效无效无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.磺脲类药物对不同ATP敏感性钾通道的调节B磺脲类药物结构与ATP敏感性钾通道的调节SB磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用—受体双结合模型磺脲基团磺脲基团+苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2ASUR2ABBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBBBBB磺脲类药物对心血管系统的影响实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点RivelineJP.DiabetesMetab2003,29:207磺脲类药物（亚太2002年第三版）注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期(小时）作用时间（小时）每次剂量与次数（mg）代谢途径副作用甲苯磺丁脲4.5-6.56-12250-1000Tid肝白细胞减少格列本脲5-716-241.25-10Qd-Bid肝，肾低血糖格列吡嗪2-412-242.5-20Qd-Bid肝低血糖格列吡嗪控释片245-10Qd肝低血糖格列齐特10-1212-2440-160Qd-Bid肝低血糖格列喹酮15815-90Qd-Bid95%经胆道，5%经肾排出，低血糖格列美脲5-8241-8Qd肝低血糖临床应用问题用药时间：餐前30分钟口服。用药次数：磺脲类药物每天应用1-2次即可，尽可能早晨一次口服。联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其它的磺脲类药物某些磺脲类药物的特点格列齐特（达美康）对心血管系统的作用纠正血小板的高粘性及高凝聚性（PonariOetal.ThrombRes1979,16:191）恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生（FuZZetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:33）使减低的纤溶活性恢复正常（GramJetal.AmJMed1991,90(suppl6A):63S）清除自由基，降低血小板的反应性（JenningsPEetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:36）口服药物的新剂型格列齐特缓释片格列吡嗪控释片非磺脲类促胰岛素分泌剂—格列奈类格列奈类：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类作用机制--关闭细胞膜的KATP格列奈类磺脲类胰岛素格列奈类的特点（与磺脲类的差别）1.作用更快、持续时间更短2.促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理3.控制餐后高血糖的效果更好4.低血糖发生率更低格列奈类的临床应用正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。二甲双胍作用机制抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢降低胃肠道对葡萄糖的吸收胰岛素分泌，可降低体重改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)二甲双胍(n=24)周2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况(二甲双胍剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p0.001=10Ib二甲双胍适应证肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病用法和剂量每次0.25-0.5，每天2-3次。餐中或餐后服用可减轻胃肠道反应。国内推荐每天最大剂量1.5g(0.5TID)，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55g(0.85TID)。服用二甲双胍注意事项发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人）胃肠道不适（饭中或饭后服用可避免）肾功能不全(血肌酐150mg/dl，0.15mmol/L)应停药肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用使用造影剂的糖尿病患者不宜使用α-糖苷酶抑制剂作用机制：抑制α-糖苷酶，阻碍糖分解，延缓葡萄糖的吸收。长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低空腹血糖抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌a-糖苷酶抑制剂作用机制抑制剂寡糖糖苷酶糖苷酶抑制剂种类:阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)米格列醇不同α-葡萄糖苷酶抑制剂的差别双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---注意事项适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。糖苷酶抑制剂适应证2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗空腹、餐后血糖均升高的患者2型糖尿病的预防STOP-NIDD