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糖尿病肾病(DN)第六讲主讲：李运新教授（沈阳虹桥肾病医院首席专家）•DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重要表现，是DM致残、致死的重要原因•1型DM约有40％死于DN尿毒症；2型DM中DN发生率约20％，其严重性仅次于心脑血管病•在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾移植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例DN的发病机理(一)尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境因素相互作用的结果遗传因素：•有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞中有33－83％发生DN•而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有10－17％•发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性可能有关联DN的发病机理(二)代谢紊乱•A1.高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)下降速度快；2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管病变少;3.也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防止DM发生DNDN的发病机理(三)代谢紊乱•B脂代谢紊乱高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小球硬化的发展。有证据显示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率减低•C高血压促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间血压不降可使GFR下降速率加快DN的发病机理(四)肾脏血液动力学改变•在DN发展上起重要作用•在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤过率增高20－40％。肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关DN的发病机理(五)肾脏血液动力学改变•已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1)高血糖2)高蛋白摄入3)肾体积增大，致滤过面积增大4)血管活性物质如血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)、NO、心钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等DN的发病机理(六)肾脏血液动力学改变•肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白•但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加•但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿发展至肾功能不全DN的发病机理(七)细胞生长因子•由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定作用，例如：转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、AngⅡ,ET(内皮素)和前列腺素等•可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化DN分期(一)第一期肾增生肥大高滤过已诊断DMGFR↑↑肾体积增大(B超)GFR130ml/min第二期肾组织有改变DM2－5年GFR肾增大，基底膜增临床无症状↑20－40％厚，系膜区扩大(尿白蛋白的排汇正常)第三期隐匿期(早期)DNDM5－10年微量白蛋白1/5患高血压(微量白蛋白尿)(20-200µg/视网膜病变↑分,或30－300mg/24h)尿蛋白0.15-0.5g/24hGFRor=正常DN分期(二)第四期症状性DNDM10－25年尿白蛋白300mg/日60－70％人有(大量蛋白尿)尿蛋白0.5g/日，高血压，水肿GFR↓(当UAER=100mg/24h时开始下降，下降速率1ml/分/月)视网膜病变↑↑第五期终末期DNDM15－30蛋白尿氮质血症→尿GFR正常值1/3毒症早期诊断指标(一)微量白蛋白尿的诊断•晨尿(6ml)白蛋白20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐2.5mg/mmolCr,进一步测24h尿白蛋白排泄率(UAER)•排出量有变异，应在1－6月内收集3次24h尿，若二次为20－200µg/分或30－300mg/日，或3次平均值为30－300mg/日可诊断•影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰泌尿系统感染、其他肾病早期诊断指标(二)•血肌肝清除率(ml/min)=(140-年龄)x体重(kg)72x血肌酐(mg/dl)•μ为常数，男=1.23女=1.05或=(140-年龄)x体重(kg)xu血肌酐(μmol/L)早期诊断指标(三)•尿N－乙酰－β－D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率增高;•尿转铁蛋白(TRF):其分子量与白蛋白相似，但TRF所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电荷减少而裂孔尚无增大时，TRF可以从肾小球滤过，TRF可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感;•尿内皮素－1(ET1)升高可反映早期肾小管损伤，血ET－1升高反映早期肾小球的病变。治疗(一)•控制血糖水平：使空腹血糖达5.6~7.0mmol/L,餐后血糖达8.0mmol/L，HbA1c7.0%;•限制蛋白摄入：微量白蛋白尿摄入蛋白1g/kg/日，进入临床蛋白尿期且肾功能正常者，摄入蛋白0.8g/kg/日；血尿素氮升高者，摄入蛋白0.6g/kg/日，其中2/3来自动物蛋白，以保证必需氨基酸的供给。也可按GFR作适当调整：GFR50ml/分时适当限制蛋白,GFR为10－20ml/分者用0.6g/kg,20ml分者可加5g/日，5ml分者仅能用约20g/日蛋白质;•限制脂肪摄入•限钠治疗(二)•控制血压水平：血压140/90mmHg时就应开始降压治疗,控制在135/85mmHg，以ACEI或ACE受体阻断剂最好,钙拮抗剂降低尿蛋白和保护肾脏作用不如ACEI；•治疗高血脂；•血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):作用机理A.阻滞AⅡ形成，使缓激肽增加，降低肾小球毛细血管内压从而纠正肾小球高滤过状态，减少蛋白尿，目前已证实ACEI还可以直接改善肾小球毛细血管的选择滤过作用;B.降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化;治疗(三)C.促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞外基质部分得以降解;D.抑制AⅡ诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制物PAI－1生成的能力，使PAI－1减少;E.抑制肾小管对钠重吸收作用;F.抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴奋性;G.增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗;治疗(四)H.以上作用不依赖其降压作用，即使不伴有高血压者也可用此药效果也好;I.其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于伴有低肾素低醛固酮者或Ⅳ型肾小管酸中毒者，因为可以加重高血钾;•血管紧张素受体拮抗剂(AT1Ra):能特异性抑制全身及局部器官组织的自分泌与旁分泌AΠ的生物效应，作用与ACEI相似，因为对激肽无影响，可以无咳嗽副作用;•腹膜透析与血液透性;•肾移植。预后•蛋白尿是中年DM患者致残致死的一个常见和重要的危险因素，伴蛋白尿者有较高的血压和血浆胆固醇。•蛋白尿与肾和心血管高死亡率有关，蛋白尿与肾功能衰竭有因果关系，1型DM蛋白尿与肾病、肾功能衰竭关系最密切，而2型DM蛋白尿与心血管病的关系较肾更密切。•1型DM出现蛋白尿，45％在55岁以前死于尿毒症，其次是冠心病。而2型DM出现蛋白尿后冠心病是重要死亡原因，其次是癌肿、尿毒症等.因此在DM早期，防治肾小球高滤过是延缓蛋白尿发生发展的重要措施