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ADD识别与治疗目录1.AAD识别2.AAD治疗3.亿活在AAD的应用4.总结AAD识别抗生素相关性腹泻（antibioticassociateddiarrhea，AAD）：抗生素应用后出现无法解释的不成形稀便或水样便(连续2天≥2次/天）定义WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-50国外：成人5%-39%[1]儿童11%-40%[2]国内：成人5.7%-29.5%[3]婴幼儿4.72%-58.3%[4]流行病学[1]WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-50.[2]TurckD,etla.JPediatrGastroenterolNutr2003;37:22-26.[3]郑松柏上海医学2005;28(12):1014-1017.[4]吴芝兰儿科药学杂志2008;14(4):17-19.危险因素抗生素广谱抗生素‐阿莫西林‐阿莫西林‐克拉维酸‐第二、三代先锋霉素类抗生素‐氯林可霉素使用抗生素的时间‐长期使用‐多次使用抗生素种类抗生素从胆汁排泄患者相关因素年龄范围‐＜6岁‐＞65岁发病诱因‐有抗生素腹泻病史‐伴发严重性疾病‐慢性消化系统疾病‐存在共病情况‐免疫缺陷住院治疗‐长期住院‐外科手术‐肠道手术‐管饲CorthierG,FlourieB,eds.GutMicrofloraDigestivePhysiologyAndPathology.Paris:JohnLibbeyEurotext;2006:181-197.•艰难梭菌(ClostridiumDifficile)•金黄色葡萄球菌•克雷伯杆菌•产气荚膜杆菌•沙门氏菌•白色念珠菌致病菌抗生素相关性腹泻抗生素相关性肠炎伪膜性肠炎90%以上50～75%20～30%发病机制正常肠道菌群菌群被抗生素破坏(白色部分)肠道渗透压增加紧密连接被破坏短链脂肪酸减少发生炎症菌群被破坏并发生感染(e.g.,Cdifficile)抗生素腹泻BouhnikY.GutMicrofloraDigestivePhysiologyAndPathology.Paris;2009:181-197.Ⅰ度失调抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一部分细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；Ⅱ度失调不可逆的比例失调，在Ⅰ度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；Ⅲ度失调原来的正常菌群大部份被抑制，少数机会菌成为优势状态，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致AAD。123（一）抗生素使肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础（1）肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻。抗生素的使用（2）使具有去羟基作用的细菌数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。（二）抗生素干扰糖和胆汁酸代谢（三）抗生素直接作用（1）变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害、肠上皮绒毛萎缩，引起细胞内酶，特别是双糖酶的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻。（2）某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动增快，导致腹泻。肠痉挛和呕吐。病理生理机制改变正常肠道菌群抗生素治疗肠道菌群定植抗力下降正常肠道菌群的代谢功能改变病原菌异常增生（艰难梭菌、白色念珠菌、沙门菌属）不吸收的碳水化合物代谢减少肠毒素性腹泻渗透性腹泻SCFA产生减少水、电解质吸收减少腹泻武庆斌等.儿童肠道菌群-基础与临床.2012-06-290临床表现•分型：–单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型–轻、中、重型和暴发型•主要症状：腹泻–不成形软便、水样便或粘液便，有特殊气味–大便次数2-20次/日–很少带血，1/4患者便潜血阳性•伴随症状：腹胀、腹痛、发热、厌食、精神不振•并发症：中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻AAD治疗临床治疗1.立即停用抗生素或调整抗生素大约22%的病例在停用抗生素后3d内临床症状缓解。2.加强对症支持治疗维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例。3.保护肠道粘膜补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤4.抗生素治疗(中重度)：CDAD---疗程10~14天口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid或静脉用药口服万古霉素125mg-500mg，qid念珠菌感染：制霉菌素、氟康唑等治疗5.粪便微生物移植（FMT)6.补充益生菌，恢复肠道正常菌群微生态制剂指一切能促进正常微生物群生长繁殖并产生一定生态效应的制剂。微生态制剂的作用机制：影响肠道局部吞噬细胞功能增强免疫应答影响致病菌在肠道定植临床治疗亿活—AAD临床应用亿活作用机制改变正常肠道菌群抗生素治疗肠道菌群定植抗力下降正常肠道菌群的代谢功能改变病原菌异常增生（艰难梭菌、白色念珠菌、沙门菌属）不吸收的碳水化合物代谢少肠毒素性腹泻渗透性腹泻SCFA产生减少水、电解质吸收减少腹泻武庆斌等.儿童肠道菌群-基础与临床.2012-06-290xxxxx合成多胺类物质，促进肠上皮细胞成熟增加sIgA水平，增强消化道免疫防疫能力作用于细胞信号，减少炎症因子的合成亿活作用机制JAMA.2012;307(18):1959-19692012年发表于JAMA益生菌预防及治疗抗生素相关性腹泻的系统评价及荟萃分析搜索了12个电子数据库纳入了82个随机对照研究荟萃结果显示：益生菌能降低AAD的发生风险，但需要更多的研究来明确哪种益生菌的疗效最好以及哪种患者适用哪种益生菌。荟萃结果显示能显著降低AAD的是酵母菌属（布拉氏酵母菌）JAMA.2012;307(18):1959-1969SzajewskaH,KołodziejM.，Systematicreviewwithmeta-analysis:Saccharomycesboulardiiinthepreventionofantibiotic-associateddiarrhoea。AlimentPharmacolTher.2015Oct;42(7):793-801.目的布拉氏酵母菌对成人和儿童AAD作用的系统回顾Meta分析研究类型21项随机对照试验参与者4780名患者(成人或儿童）使用药物布拉氏酵母菌对照组安慰剂或无干预结果布拉氏酵母菌能够显著降低成人和儿童患AAD的风险布拉氏酵母菌能显著的降低AAD的发生风险SzajewskaH,KołodziejM.，Systematicreviewwithmeta-analysis:Saccharomycesboulardiiinthepreventionofantibiotic-associateddiarrhoea。AlimentPharmacolTher.2015Oct;42(7):793-801.目的系统评价益生菌对儿童AAD的预防作用研究类型21项随机对照试验参与者3255名儿童患者使用药物布拉氏酵母菌、LGG等6种益生菌对照组传统疗法（无益生菌）SzajewskaH,CananiRB,GuarinoA,etal.ProbioticsforthePreventionofAntibiotic-AssociatedDiarrheainChildren.JPediatrGastroenterolNutr.2016Mar;62(3):495-506结果表明：布拉氏酵母菌能降低AAD的发生风险达57%SzajewskaH,CananiRB,GuarinoA,etal.ProbioticsforthePreventionofAntibiotic-AssociatedDiarrheainChildren.JPediatrGastroenterolNutr.2016Mar;62(3):495-506结果表明：益生菌能够降低AAD的发生风险达52%SzajewskaH,CananiRB,GuarinoA,etal.ProbioticsforthePreventionofAntibiotic-AssociatedDiarrheainChildren.JPediatrGastroenterolNutr.2016Mar;62(3):495-506荟萃分析:亿活®预防抗生素相关腹泻目的系统评估亿活预防儿童及成人抗生素相关性腹泻的疗效方法对筛选得到的5项随机安慰剂对照试验进行荟萃分析受试者1076例受试者（成人及儿童）Szajewska,AlimentPharmacolTher2005;22:365–372.17.26.70510152025Placebon=512S.boulardiin=564IncidenceofAAD(%)RR(95%CI):0.43(0.23-0.78)NNT:10(95%CI:7-16)-61%亿活®显著降低AAD风险率达61%Szajewska,AlimentPharmacolTher2005;22:365–372.Saccharomycesboulardiiinthepreventionofantibiotic-associateddiarrhoeainchildren:arandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrial研究对象：纳入269例6个月～14岁的中耳炎/呼吸道感染患儿研究方案：治疗组（n=132，抗生素+亿活250mgbid）对照组（n=137，抗生素）至抗生素停药M.Kotowska.AlimentPharmacolTher,2005,21:583-5900510152025对照组治疗组对照组治疗组23802468101214161820对照组治疗组对照组治疗组腹泻发生率/%AAD风险率/%-65.2%-80.3%亿活®可显著降低儿童腹泻发生率及AAD风险率M.Kotowska.AlimentPharmacolTher,2005,21:583-590P0.05P0.05SB:布拉氏酵母菌LGG：鼠李糖乳杆菌LP：胚芽乳杆菌LA：嗜酸乳杆菌BB：双歧杆菌LynneVMcFarland.AmJGastroenterol,2006,101:812–822布拉氏酵母菌是唯一对预防CDD复发有效的益生菌抗生素相关性腹泻（AAD）的预防Erdeve,20044661至15岁使用舒巴克坦氨比西林或阿奇霉素的儿童，开放70%腹泻发生Kotowska,20052696个月至14岁急性耳炎或（和）呼吸感染并行口服或者静脉滴注抗生素治疗的儿童，双盲81%腹泻发生Adam,1976388大于11岁并使用内酰胺类或四环素治疗大于5天的患者，双盲75%腹泻发生75%念珠菌感染Surawicz,1989180接受抗生素治疗（除外万古霉素和甲硝唑）的住院患者，双盲50%腹泻发生McFarland,1995193大于18岁并且只使用内酰胺类或者相关药物大于2天的住院患者，双盲50%腹泻发生Can,200615125至50岁不需重症护理的住院患者＋抗生素，双盲84%腹泻发生Duman,2005389消化性溃疡病患者，抗生素+IPP治疗,开放50%腹泻发生难辨梭菌疾病（CDD）复发的预防Buts,199319平均年龄8个月（2个月－11岁）的肠道综合症的儿童15天＋抗生素3天，开放，15天治疗95%感染难辨梭菌的患者症状缓解Surawicz,198913成人＋CDD（平均3.6复发）＋万古霉素，抗生素使用后5天开始使用Sb，开放，30天治疗85%痊愈患者没有复发McFarland,1994124成人＋CDD（PMC）＋万古霉素和/或甲硝唑，双盲，4周治疗40%复发率Surawicz,2000168大于18岁的成人，之前患过CDD＋高剂量抗生素，低剂量万古霉素和甲硝唑67%高剂量万古霉素＋Sb的复发率亿