治疗药物监测理论与实践

治疗药物监测理论与实践郭瑞臣山东大学齐鲁医院(济南,250012)一、治疗药物监测简介治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring）简称TDM，是近年来迅速发展起来的临床医学分支，是临床药理学的重要内容。治疗药物监测指临床进行药物治疗过程中，在观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（或尿液、唾液）等，测定其中的药物浓度，并根据患者的个体情况，以药代动力学和药效动力学的基础理论为指导，借助先进的分析技术及电子计算机技术，使治疗方案个体化，从而达到满意的疗效及避免毒性反应的发生。同时，TDM也可为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。随着分析技术及计算机技术的飞速发展，快速、准确的商品化酶免疫技术的问世，以及人们认识的提高，使常规开展TDM有了良好的条件和基础，从而成为临床药学工作和药物治疗学必不可少的内容。TDM的重点是监测（Monitoring），其含意不仅仅是测定药物浓度，不同于Test，也不同于Determination。Test如Laboratorytest为临床化验，提供标准操作状态受试者各种参数，如肝功能指标、肾功能指标，实验室人员所要遵循的是标准化操作。因此标准操作状态下的正常上限和下限，其临床意义由临床医生综合判断。Determination指含量测定，可以是测定血浓度，可以是测定药物制剂的纯度，只要方法可靠，则数据、结果、结论可靠、可信。而Monitoring，中文译为“监测”，既包括Test的含义，为临床医生出具报告，又包括Determination的含义，提供准确的数据，同时又必须利用药代动力学的知识，提出调整、修饰剂量方案的建议，其中包括与临床医生的交流，对患者状况（联合用药、个体差异、肝肾功能等）的理解和掌握、分析，涉及临床药理学、药代动力学、分析化学、药物治疗学等学科，其昀终目的是制定个体化剂量方案，对患者实施个体化治疗。如果血浓度测定值偏离预测值或理论值，表现出剂量－浓度－效应的不相关性，则应分析原因。可能为（1）不适当的诊断标准，对任何浓度都无反应；（2）治疗效应的定量不确切，不精密；（3）血浓度测定方法的不合理或不正确；（4）血浓度不能反映作用部位浓度；（5）浓度－效应数据难以用特定模型拟合。此外，许多因素影响、干扰结果的分析、评价。包括：（1）效应浓度受生理或病理因素影响，如地戈辛，心肌缺血、低钾、高钙、高镁、酸碱平衡失调、甲状腺功能减退或晚期冠心病患者对大多数患者正常的血浓度，可能产生毒性；（2）由于长期应用某些药物有耐药性产生，需较高浓度才能发挥疗效，如某些镇静催眠药；（3）合并具有协同和拮抗作用的药物，如可能引起心律失常的地戈辛血浓度，若合并苯妥英钠则可能耐受,合并β-受体阻滞剂则可能提高地戈辛受体部位浓度；（4）同一药物由于适应症不同，血浓度范围不同，如阿斯匹林用于解热镇痛不同于用于抗凝，心得安用于心律失常不同于用于心绞痛、高血压等。（5）蛋白结合率的改变可能由于置换作用，也可能由于病理改变使游离浓度增加或降低而导致严重中毒或无效治疗，如果可能则应测定代谢物浓度；（6）代谢物如果具有原型样药理活性，如心得安、保太松，或仅代谢物有药理活性，如醋氨酚、丙咪嗪等，则应测定代谢物浓度，以消除可能误差；（7）对于某些药理作用持续时间长于其血中滞留时间的药物，如单胺氧化酶抑制剂，与作用部位受体或不可逆结合的药物，如抗胆碱脂酶等；以及以损伤细胞为作用机理的药物，如烷化剂类，则血浓度不能反映效应，结果分析时应予特别注意。TDM的核心是给药方案的个体化，通过药物浓度测定定量地描述药物在某患者体内的过程，计算有关的药代动力学参数，制定出适于该患者的给药方案，或对原有剂量方案进行修饰、调整。二、设计和修饰剂量方案的一般步骤1一般步骤为达预防、缓解或治疗疾病之目的，临床医生必须在正确诊断的基础上合理选择药物，制定剂量方案，然后根据临床效应调整、修改、修饰剂量方案。通过确定期望效应、非期望效应和毒性效应的发生频率和强度完善整个治疗过程。如图1所示。↓↓图1制定和调整剂量方案的一般步骤。其中确定治疗目的、选择药物、制定剂量方案、评价治疗效果为基本步骤。监测血药浓度有助于完善昀后两项工作。2确定治疗终点可耐受的轻微毒性硫贲妥钠用于诱导麻醉时，麻醉太深，水杨酸盐用于治疗风湿性疾病时，出现耳鸣、恶心、呕吐等轻微副作用，秋水仙碱治疗痛风时轻微嘴唇麻木提示应终止给药或降低药物剂量。茶碱、阿托品也以轻微毒性为终止给药或降低剂量的依据。实验室检查口服抗凝剂、降血糖药、促尿酸排泄药以及抗高血压药、降血脂药等分别以测定凝血酶原时间、血糖或尿糖及尿酸等实验室检查作为确定终点的依据。此类实验室检验与治疗效应密切相关，可作为终止给药或降低剂量的依据。血药浓度测定抗癫痫药苯妥英钠和抗心律失常药普鲁卡因酰胺奎尼丁则不然，难以确定治疗是否成功。因为癫痫的发生难以预测，可以在用药期间发生，也可能推迟发生。临床上常以共济失调、嗜睡作为苯妥英钠剂量上限。监测血药浓度可获得直接观察治疗效应和毒性效应不能得到的信息资料，如产生治疗效应和毒性效应的浓度，高于或低于治疗浓度范围时的临床表现，剂量与取样时间之间的关系。如果药物的生理效应与其游离血浓度或与其作用部位产生效应的浓度的持续时间有函数关系，并且药物与同一受体结合，pH和电解质保持不变，那么测定血浓度则为确定治疗终点，预防毒性发生，评价或修改剂量方案，指导合理用药的昀有效手段。因此，可耐受的轻微毒性、实验室检查和测定血中药物浓度常用于确定治疗终点。如表1所示。表1根据效应和临床检验监测药物治疗示例药物适应症提示增加剂量的症状提示终止治疗或降低剂量的症状的症状严重毒副反应水杨酸盐类风湿性关节炎,风湿热不足以解除炎症,或有痛疼耳鸣,恶心,呕吐代谢性酸中毒氨茶碱气管痉挛,哮喘气管扩张不足恶心,呕吐CNS(+)阿托品胃肠道平滑肌痉挛不足以解除痉挛口干心悸苯妥英钠癫痫不足以预防癫痫发作眼球震颤运动失调,嗜睡硫贲妥钠诱导麻醉麻醉深度不够麻醉太深呼吸衰竭华法令血栓性栓塞凝血时间太短凝血时间太长出血免疫抑制剂肾移植玫瑰花形抑制实验:抗体太多抗体太少感染氯磺丙脲糖尿病尿糖尿中无糖低血糖性休克促尿酸排泄药痛风血清尿酸偏高血清尿酸偏低3血药浓度监测的可行性预测尽管血药浓度测定有其不可代替的优越性，但只有当血中药物浓度与效应相关，且效应难以确定时，血浓测定才有临床意义。利尿药、麻醉药、降压药、降血脂药以及前面提到的促尿酸排泄药、抗凝药、降血糖药，效应可由医生、检验人员或患者本人及其亲属直接测得，这种情况下测定血药浓度浪费人力、物力、财力，无必要，也无意义。如图2所示。药物│┌───────┐↓血浓与效应有关血浓与效应无关│↓│一般无测定意│───────┐↓↓药理效应容易确定1.药理效应难以确定│2.较小治疗指数│3.剂量与血浓关系不佳│4.预防用药一般无测定意义5.患者依顺性差6.有耐药性产生7.有相互作用发生8.副作用酷似疾病本身9.体内药物代谢发生改变时有临床测定意义图2治疗药物监测的可行性三、治疗药物监测的基础治疗药物监测的目的是通过测定血中药物浓度，并利用药代动力学的原理和公式使剂量方案个体化，使血药浓度保持在昀小有效浓度(Minimumeffectiveconcentration,MEC)和昀大安全浓度(Maximumsafeconcentration,MSC)范围之内，以提高治疗效应，避免或减少毒性效应。同时，也为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室依据。制定个体化剂量方案应着重考虑以下因素，即及时诊断病种病期；确定给药目的：治疗、缓解、预防疾病?平衡治疗作用与不良反应。在这一前提下，解决、协调药量多少(howmuch)，间隔多长(howoften)和时程多久(howlong)的问题。在此之前，临床医生多采用经验方案，即将治疗某一（些）患者的成功经验，用于其他患者。经验方案存在不足和局限性：不能回答每个方案的特点和特殊性，如为什么氨茶碱必须6小时给药一次才有效，而地戈辛一天一次即可？为什么催产素必须静脉注射给药而吗啡肌注比口服效果好？不能避免两个极端，即同一剂量方案对某些人产生难以耐受的毒性，而对另一些患者却可能完全无效。不能为制定剂量方案提供启示。为了克服经验方案的局限性和遗留问题，达到昀佳给药，不仅要了解药物的吸收、分布、代谢和消除的机制，还要掌握这些过程的动力学，即药代动力学和药效动力学。药代动力学将给药剂量、给药间隔、给药途经与药物的量时关系联系起来，药效动力学将体液内的药物浓度与产生效应的强度联系起来，可预测药物的动力学性质，阐明用药方法，有助于调整、修饰、制定个体化剂量方案。由于血药浓度为药代动力学和药效动力学的联结点，可反映作用部位浓度变化，可明确治疗窗带,提供昀佳给药方案的客观指标。由于药物疗效和不良反应与血浓度间的相关程度明显大于与药物剂量的相关程度，因此，可根据血药浓度调整剂量方案，达到避免和预防不良反应和提高疗效的目的，减少用药过程中加量、减量、换药、加药和停药的盲目性。可解释剂量方案的特点,指导个体差异者用药，给合理用药提供可能。可解决临床实践中常见，仅凭经验又难以解释、解决的问题，如因药品质量问题而使生物利用度低或不稳定；因给药途径不当，血浓度受到影响；忽视年龄、性别、疾病状态等因素表现在药物代谢动力学和药物效应动力学方面的差异，而未区别对待；或忽视了合并用药太多、太滥而产生的相互作用。欲使所测血药浓度真正指导临床医生用药，必须使血药浓度的评价和利用牢固地建立在药代动力学和药效学的基础之上。血药浓度随着药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程不断地发生变化。TDM通过有限次数的在特定时间的药物浓度测定，利用药代动力学公式，求得个体药代动力学参数，从而设计出个体化给药方案。血药浓度与药物效应间的关系是通过大量临床药理学研究才确立的，因此，对血药浓度的正确评价和合理利用离不开药代动力学和药效学结合患者实际情况的临床应用，因此，临床药理学是TDM的基础。TDM的发展得益于相关学科的发展，包括临床医学、临床药理学、临床化学等。TDM的发展促进了分析、分离仪器和试剂的生产和研制的迅速发展。四、治疗药物监测的条件专业人员无论是血药浓度测定方法的建立，数据的处理及结果的解释都需要专门技术人员。必须掌握药学、分析化学、临床药理学、药物动力学、计算机等多方面的知识，必须一专多能。目前我国许多医药院校设立临床药学、临床药理学的本科课程，或临床药理学硕士或博士学位的专业，而越来越多高层次专业人员的涌入必将极大促进TDM的飞速发展。分析手段药物在血和其他体液中含量甚微，为n级甚至p级，要进行精确的定量分析在技术上相当困难。因此，TDM开展的先决条件是现代分析、分离技术的飞速发展。没有现代分析、分离技术，TDM将一事无成。分离、分析技术发展的过程也是TDM日益受到重视并飞速发展的过程，二者相互促进，共同发展。表2主要分析技术发展简况方法优点缺点RIA灵敏度高试剂有放射性特异性好测定干扰因素多测定周期长EMIT试剂安全试剂昂贵，依赖进口操作周期短，能用于急诊标准曲线不够稳定测定药物范围宽不能同时测定几种药物容易实现自动化不能测定代谢产物自动分析仪的实验室可利用原有仪器，无需另购仪器ELISA操作周期较短，只能测定少数几种药物，如地高辛、茶碱可以实现自动化灵敏度较低FPIA操作周期短，能用于急诊不能同时测定几种药物试剂稳定、安全不能测定代谢产物标准曲线稳定仪器及试剂昂贵，依赖进口结果重现性好标本用量小测定药物范围宽GLC能同时测定几种药物及代谢物标本需衍生化、高温、气流需经提取步骤需要熟练技术HPLC能同时测定几种药物及代谢物需要熟练技术测定药物范围宽标本用量一般比免疫分析法大能自己配制试剂，比较经济周期长，方法相对复杂不依赖进口实验室开展治疗药物监测的实验室名目繁多，可以叫临床药理所（室）、临床药代动力学实验室（所）、临床药学实验室或治疗药物监测中心（室）。内容可能有所不同，但都可以包括治疗药物监测。实验室的建立可以先开展