房颤的抗凝治疗

房颤的抗凝治疗心房颤动是最常见的心律失常之一。房颤是卒中的独立危险因素，非瓣膜病房颤患者卒中的危险性是窦性心律者的5.6倍，瓣膜病合并房颤患者卒中的危险性是窦性心律者的17.6倍，而且当卒中患者合并房颤时其病死率和病残率也显著高于窦性心律者。因此预防房颤引起的栓塞性事件，是房颤治疗策略中重要一环。房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件有效措施，但与此同时亦增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。欧洲房颤卒中危险分层-CHA2DS2VASc评分危险因素2006ACC/AHA/ESC2012ESC房颤指南CHADS2积分CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C)11高血压（H)11年龄75岁（A)12糖尿病（D)11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S)22血管疾病（V)1年龄65-74岁（A)1性别（女性）（Sc)1最高积分69随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无明显禁忌症，评分》2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林（100mg-300mg，QD)治疗，也建议华法林抗凝治疗。评分0分时一般无需抗凝治疗。华法林在房颤患者抗凝治疗中的地位应用华法林进行抗凝治疗是经典的可以改善患者预后的药物治疗手段。华法林作用机制肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，此还原过程需VITK、分子氧、CO2华法林为口服的VITK拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶使无活性的氧化型VITK无法还原为有活性的还原型VITk但肝合成的抗凝因子蛋白C、蛋白S也需经羧化才变成有活性的蛋白，所以，华法林理论上也有致凝作用，但多数情况抗凝作用占优势。药代动力学半衰期36-42h，在血浆中与白蛋白结合。口服90分钟达高峰，生物利用度100%。代谢：主要经肝脏P450代谢，只有2%以原型排到尿中，肾功能不全的病人无需调整剂量。60岁的老年人对华法林的抗凝反应比（PT/INR)显示的要强，需适当减量。华法林的剂量反应关系变异很大，受很多因素影响（环境、遗传）。药效动力学24h以内发生抗凝作用，峰值为72-96h，所以不能用于急性抗栓。急性抗栓：肝素或低分子肝素，与华法林交叉4日（2日以上达治疗量INR).只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此，华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。迄今已有多项随机化临床研究论证华法林在房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用，结果显示在密切监测INR的情况下，为中高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，应用华法林治疗过程中中断用药或抗凝强度不足可显著增高发生卒中风险。华法林影响因素药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。[6]饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林用法用量美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学（AHA）指南中建议华法林初始剂量5-10mg,但与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人。中国人心房颤动抗栓研究中，华法林维持剂量大约在3mg。初始建议2.5-3.0mg,5-7天后INR可达到2.0。用药前监测INR,3-4天后监测INR,第一周至少3次，一周后每周一次，直至第四周。达目标值且稳定（连查两次），可时间适当延长，半月一次，后可每四周一次。调整剂量幅度：华法林：1/4片。如果一直稳定，偶尔高，只要在4.0以下，可暂不动，3-7天后再查INR。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0-3.0之间一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值（1.8-2.5）研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍。华法林过量处理华法林使用禁忌症下列情况可暂不宜应用华法林治疗：1.围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤，2.明显肝肾功能损害，3.中重度高血压（BP》160/100mmHg),4.凝血功能障碍伴出血倾向，5.活动性消化性溃疡，6.妊娠7.其他出血性疾病。口服抗凝药物治疗时出血风险HAS-BLED评分H高血压1A肝和肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史或出血倾向1LINR波动大2E老年（》65岁）1D药物和酗酒（各1分）1或2评分0-2分属于出血低危，评分》3分出血高风险患者如抗凝，需谨慎并定期检查，3分不意味着是抗凝治疗的禁忌，其意义更在于纠正一些可逆的危险因素，降低抗凝治疗的出血风险。新型口服抗凝剂新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性环节，在保证抗凝疗效的同时显著减低出血风险，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。谢谢！