注射剂药品与包装材料相容性试验之二

注射剂药品与包装材料相容性试验广东省医疗器械质量监督检验所广东省食品药品监督管理局包装材料容器检验中心检验室主任雷秀峰[e-mail]注射剂药品与包装材料相容性试验主要内容相关法规与文件试验目的与原则评价方法与条件审评要求及存在的问题注射剂药品与包装材料相容性试验相关法规与文件中国药典稳定性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则ICH药品注册的国际技术要求注射剂药品与包装材料相容性试验要求提供本资料的文件《直接接触药品包装材料和容器管理办法》附件2.附件3.附件5附件2:药包材生产申请资料要求申报资料目录（一）省级（食品）药品监督管理局对申报单位药包材生产情况考核报告。（二）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的三批申报产品质量检验报告书。（三）国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。（四）申请企业营业执照。（五）申报产品生产、销售、应用情况综述。（六）申报产品的配方。（七）申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明。（八）申报产品的质量标准。（九）三批申报产品的生产企业自检报告书。（十）与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。（十一）申报产品生产厂区及洁净室（区）平面图。（十二）申报产品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防等符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明。附件3:药包材进口申请资料要求申报资料目录（九）与采用申报产品包装的药品共同进行的稳定性试验。附件5:药包材补充申请资料要求十.采用变更后的申报品种包装的药品共同进行的稳定性试验研究资料1.变更药包材注册证所载明的“规格”项目4.变更药包材配方中原料产地5.变更药包材生产工艺6.变更药包材配方中的添加剂等关于相容性与稳定性两种试验是不同的，但是相关的。试验的选择应通过相容性试验进行药包材的选择验证应通过药物稳定性试验对选择加以确认审评中发现:申报资料概念混淆，多为题目为相容性，内容为稳定性药包材与药物相容性试验定义:为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验。这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。药包材与药物相容性试验目的：为保证药物的安全有效，选择合适的药品包装材料。一、药包材与药物相容性试验原则:是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。稳定性试验定义:为考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律而进行的试验。这个试验为药品的生产、包装、贮存、运输条件及有效期的建立提科学的依据。稳定性试验目的:为保证药物的安全有效,选择适合药品剂型、处方、生产、包装、贮存、运输条件与有效期。稳定性试验原则:(基本要求)是采用合成工艺路线、方法步骤、制剂处方、工艺、规格及包装与上市产品一致的药品,按规定的考察时间、项目、批数、批量及试验条件,照法定的药品质量标准(或采用专属性强、准确、精密、灵敏并经验证的方法)、研究考察药物质量随时间的变化情况(尤其对降解产物及其他与药物相关的重点考察项目),从而使药物在效期内的安全有效得到证实。被评价的药物与药包材首先应符合相应的质量标准被评价药物的包装应为上市包装评价前提评价内容相容性:药包材的保护功能和承受能力。药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义上的反应。药包材在药物有效期自身的稳定性。稳定性:药物在有效期内的稳定性。在该包装条件下，药品是否发生了生物、化学、物理意义上改变。1.根据药包材的性质2.根据药品制剂的性质3.建立新的试验方法评价方法评价方法1.根据药包材的性质常用药包材材料有:塑料玻璃金属橡胶•新材料(未曾在中国境内使用的药包材)评价方法药包材考察项目选择依据YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则SFDA药包材注册申报资料形式审查要点SFDA药品包装相关标准评价方法塑料材料的重点考察项目:双向穿透性（溶剂，水分、气体及挥发性药物的渗入与透出等）溶出性（塑料添加剂的溶出；有害金属元素的释放）吸附性（塑料对药物的吸附、转移）化学反应性（与溶剂的作用及加工时分解物对药物的影响）微粒（塑料容器制备不良产生）密封性评价方法玻璃材料的重点考察项目:玻璃中碱性离子的释放-药液的pH有害金属离子向药物制剂的释放不溶性微粒（含脱片）药物与添加剂的被吸附性－药物有效性有色玻璃的避光性评价方法橡胶材料重点考察项目:溶出性（有害添加物的溶出与释放）吸附性（对药物的吸着）不溶性微粒（填充料在溶液中的脱落及制备不良产生微粒）化学反应性等评价方法金属材料的重点考察项目:药物对金属的腐蚀金属离子对药物稳定性的影响金属覆盖层是否有足够的惰性评价方法新材料的重点考察项目相容性试验•关注点：吸附迁移稳定性•关注点：药品各项检测值的变化包装条件的影响2.根据药品制剂的性质药品考察项目的选择依据：中国药典2010年版附录ⅪⅩC稳定性试验指导原则“三、稳定性重点考察项目”规定:原料药及主要制剂的重点考察项目见附表,表中未列入的项目与剂型,可根据剂型及品种的特点制定。即采用的药品质量标准项下规定的项目(注意包括“应符合注射剂项下的有关规定”)评价方法注射剂重点考察项目性状含量pH值可见异物有关物质无菌剂型项下规定项目：装量、装量差异、渗透压摩尔浓、不溶性微粒、细菌内毒素或热原评价方法关于考察项目药品与药包材的性状、外观与其质量间有一定的联系，一般可对产品的质量作出初步的评价鉴别项对中药复方制剂(特殊性)的质量控制与评价尤为重要检查项下的内容，强调了对其物理、化学、生物等方面的安全性、有效性和纯度的评价含量测定的考察值，可以提示药品发生的变化是否显著总之,重点考察项目不可缺项,药物发生的每项变化都可能与药包材的包装条件及相互作用相关,都应特别关注.评价方法关于考察项目例如:【性状】检查－稳定性与贮藏条件及包装材料的性质、形式相互关联;性状项下所显示的变化与其内在质量也是密不可分。复验1：维生素C片－性状颜色描述易分歧(略带淡黄色),故质标又设〔检查〕溶液的颜色,规定A不得超过0.07,其黄色加深由化学变化引起，说明部分有效成分已氧化为有毒物质。评价方法关于考察项目复验2：盐酸雷尼替丁胶囊－性状易潮解霉变,呈棕色块状物，导致含量也已明显下降达15%。复验3：维生素B12片－性状具强引湿性,吸湿后;UV鉴别550nm波长处的最大吸收消失,说明原分子结构已发生改变;随之含量降为75．8％，证明已影响到药品的内在质量。评价方法3、建立新的试验方法有必要时应建立新的试验方法，应进行方法学的研究，并保存相应数据评价方法3.建立新的试验方法例1:新包装材料用于注射剂、滴眼剂、等应关注相容性试验:聚合物添加剂单体、起始物质、降解产物药品接触材料中物质残留量的数据样品化学组成、物理组成方法的检测限、精密度、回收率与试验结果.评价方法3．建立新的试验方法例2：注射用粉液双室袋药物稳定性试验方法的建立除符合一般的考察原则及方法条件外注意本包装内液体与固体药物的分别考察条件双室袋虚焊开通前药物各时间点的全项考察数据虚焊开通混合后不同时间点相关项目的考察数据注意虚焊用黏合剂的安全性考察相容性试验光照试验加速试验长期试验特别要求试验过程要求试验必要时应考察使用过程的相容性试验稳定性试验影响因素试验包括:1.高温试验2.高湿度试验3.强光照射试验4.需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析加速试验长期试验影响因素试验－试验条件比加速试验更激烈目的：1.原料药：探讨药物固有的稳定性；了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂工艺生产、包装、贮藏条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。影响因素试验2.制剂首先查阅原料药的稳定性资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响；在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，进行必要的稳定性影响因素试验；同时考察包装条件。影响因素试验试验条件（一般情况）:时间为10天；第5天和10天分别取样检测高温试验60℃高湿试验25℃；90±5％光照试验4500LX±500LX关注点：药物的稳定性及包装条件注:光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的是药物与药品包装材料的变化.加速试验定义:是在加速条件下进行的试验。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。加速试验一般情况(温度/RH)时间周期:6个月中国药典2010版40±2℃/75±5％SFDA(普通固体制剂)40±2℃/75±5％YBB(泡罩铝箔)40±2℃/90±10％ICH(一般制剂)40±2℃/75±5％加速试验特殊制剂时间周期:6个月中国药典2010版(乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒)30±2℃/65±5％SFDA(乳剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及颗粒塑料瓶装口服和外用溶液剂)30±2℃/60±5％YBB(注、眼、悬)25±2℃/20±5％(铝塑、泡罩)25±2℃/90±10％加速试验对温度特别敏感的药物时间周期:6个月中国药典2010版25±2℃/60±10％SFDA25±2℃/60±10％YBB25±2℃/60±10％ICH(拟冷藏)25±2℃/60±5％(参考值)加速试验对包装在半透性容器中的药物时间周期:6个月中国药典2010版40±2℃/25±5％(液体)SFDA(塑料袋及瓶装注射液,塑瓶装滴眼和滴鼻剂)25±2℃/20±2％YBB(塑料半透)40±2℃/20±2％ICH40±2℃/不超过25％长期试验定义:是在接近药品的实际贮存条件下进行的试验。目的:为制定药品的有效期提供依据。长期试验一般情况时间周期:12个月中国药典2010版25±2℃/60±10％或30±2℃/65±5％YBB25±2℃/60±10％ICH25±2℃/60±5％(Ⅱ气候带)长期试验对温度特别敏感的药物时间周期:12个月中国药典2010版6±2℃YBB6±2℃/60±10％ICH(拟冷藏)5±3℃(拟冷冻)-20±5℃长期试验对包装在半透性容器中的药物(℃/RH％)ICH时间周期:12个月25±2℃/40±5％或30±2℃/35±5％由申请者决定说明:采用前者为长期试验条件时,中间试验条件为30±2℃/65±5％(时间周期:6个月)特别要求试验(相容性)本试验主要对象为塑料包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装等以考察水份是否会透过包装逸出或渗入。在温度25℃±2℃、相对湿度为20%±5%。在温度25℃±2℃、相对湿度90%±10%条件下放置1、2、3、6月。要严格注意针对包材与药物剂型的性质及特点进行选择。过程要求试验整个试验药物应与包装充分接触,并摸拟实际使用状况。如注射剂、软膏剂、溶液剂应倒置及側放。多剂量包装应进行多次开启。使用过程试验必要时应考察临用时配置和使用过程的变化情况试验条件试验条件小结：相同点相容性与稳定性试验所规定的条件均一致。（即多容器及普通制剂的光照、加速与长期试验条件均一致）。不同点:半透性容器及特殊制剂的试验条件，多表现在分类的粗细程度上的差异。试验条件建议首选中国药典2010年版附录规定的试验条件中国药典2010年版与其它文件相比，定稿时间最晚SFDA审查要点明确规定:试验药品的稳定性