特殊人群用药PP课件-PPT课件

第2章临床药动学第7章妊娠期和哺乳期合理用药第8章新生儿及儿童用药第9章老年人用药主要内容第2章临床药动学（药物的体内过程）药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)研究内容：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描述药物在体内的变化过程(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程(Time-effectrelationship)一、药物通过细胞膜的方式被动转运主动转运通过脂质扩散通过水性扩散通过载体转运(简单扩散)(滤过)(易化扩散、主动转运)1.简单扩散(simplediffusion)脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，借助其脂溶性从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。绝大部分药物按此方式转运。离子障(ion-trapping)现象绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通过细胞膜脂质层；解离型（离子状态）的药物极性高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。药物pKa值和解离比例用Handerson-Hasselbalch公式计算临床意义:影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡拉明排泄。2.滤过(filtration)水溶性药物依赖膜两侧浓度差，借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。大多数上皮细胞容许药物分子量小于100~150Da通过；大多数毛细血管上皮细胞容许药物分子量小于20000~30000Da通过；脑内的大部分毛细血管壁则无空隙。3.载体转运（carrier-mediatedtransport)需要特殊跨膜蛋白有选择性、饱和性和竞争性易化扩散(facilitateddiffusion)不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运主动转运(activetransport)ATP供能或逆电化学差转运，需耗能P-糖蛋白是一重要的主动转运载体肠道肾脏血脑屏障ABC(ATP-bindingcassette)转运蛋白超家族P-gp：ATP依赖型膜转运蛋白具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物乳腺癌耐药蛋白多药耐药相关蛋白1,2,3多药耐药相关蛋白4,5P-糖蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein)影响药物通透细胞膜的因素药物解离度药物分子通透系数（脂溶度）细胞膜膜表面积大小膜两侧药物浓度差膜厚度体液pH值血流量药物自用药部位转运进入血液循环的过程。二、吸收(absorption)1.胃肠道给药吸收方式及部位：口服给药(peros）小肠粘膜舌下给药(sublingual）颊粘膜直肠给药(perrectum）直肠粘膜首关消除First-passeliminationl肝脏代谢l小肠代谢l肺脏代谢l胆汁排泄2.呼吸道给药鼻咽部喷雾剂小支气管沉积10m微粒肺泡吸收5m微粒3.局部给药产生局部作用，部分全身作用脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果3.注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop）肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)三、分布(distribution)›影响因素l血浆蛋白结合率l血流速度与器官大小l与组织蛋白结合l体液pH与药物解离度l屏障组织药物从血循环到达机体各部位和组织的过程1.血浆蛋白结合率D＋PDP取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合。结合型药物无活性，不能跨膜转运。高蛋白结合率=低表观分布容积/低排泄功能药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。高血浆蛋白结合率的药物易发生药物相互作用！2.器官血流速度与器官大小吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫喷妥钠存在再分布（redistribution）。3.与组织蛋白结合药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。4.体液pH与药物解离度弱酸性药物：胞外＞胞内弱碱性药物：胞内＞胞外如：临床抢救巴比妥类药物中毒5.屏障组织血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）pH7.0pH7.4四、代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)药物在体内所发生的化学结构改变。Ⅰ相反应：——氧化、还原和水解反应。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。Ⅱ相反应：——结合反应。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。极性进一步增加。药物代谢反应和参与代谢酶metabolitesphaseⅠphaseⅡ主要酶系：细胞色素P450酶系统(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）为亚铁血红素－硫醇盐蛋白超家族主要存在于微粒体和线粒体中据氨基酸序列同一性分为17个家族和许多亚家族受多因素影响，药物个体差异大肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用药物的代谢活化作用II相反应转移酶活性反应基团:-OH,-NH2,-COOH药物→第一相代谢产物→第二相代谢产物第二相:非活性产物（绝大多数）五、排泄（excretion）肾脏排泄肾小球滤过1受血浆蛋白影响肾(近曲)小管分泌2非特异性转运主动转运肾(远曲)小管重吸收3被动扩散尿液pH药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。由肾小管主动分泌排泄的常用药物酸性药物离子（阴离子）：丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。碱性药物离子（阳离子）：阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。消化道排泄自血浆被动扩散（尤血浓高）P-糖蛋白外排作用肝肠循环(hepatoenteralcirculation)如：强心苷中毒—考来烯胺抢救其它途径排泄汗液、唾液、泪液、乳汁等肠道第7章妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母体药动学特征1.吸收口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢2.分布血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血容量、体液量增加白蛋白减少配体增加3.代谢肝药酶活性变化不一部分药物代谢增加（苯妥英钠）我们的研究结果（动物）：CYP1A1↑CYP3A4↓GST↓CYP2E1→UDPGT→4.排泄早期心博量↑→肾血流量↑排泄↑晚期肾动脉受压→肾血流量↓排泄↓IUGR二、妊娠期胎儿药动学特点1.吸收羊水肠道循环2.分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高避免静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且20~40%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉3.代谢部位—胎肝、肾上腺等活性—比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。4.排泄肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）三、胎盘的作用1.药物转运功能部位：血管合体膜方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过影响因素：胎盘—膜厚度、膜表面积、胎盘血流量药物—脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力2.药物代谢功能存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。四、妊娠期合理用药1.不同妊娠时期用药特点妊娠早期（0~12周）0~2周“全”或“无”现象流产3~12周主要器官形成期器官畸形妊娠中后期（13周~足月）骨、牙、生殖及神经系统形成期器官畸形主要器官继续发育生长发育迟缓近十年来，国内外学者开展了大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重与成年慢性疾病（代谢综合征、神经精神性疾病、肿瘤等）之间的相关性研究，并基于循证研究的结果，提出人类疾病起源的新概念──“健康与疾病的发育起源”(DOHaD)健康与疾病的发育起源药物对胎儿危害的分类标准A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B:动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。2.用药原则尽量少用，单用避免用新药必要时终止妊娠3.妊娠期常用药物抗感染药细菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生虫感染——甲硝唑(?)、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全抗惊厥药——MgSO4平喘药——ß2受体激动药、氨茶碱降血糖药——胰岛素肾上腺皮质激素——泼尼松性激素类药——保胎用黄体酮（少量、短时）五、分娩期合理用药1.镇痛药哌替啶2.麻醉药采用局麻或硬膜外麻3.引产和促分娩药缩宫素4.治疗早产药直接抑制子宫收缩MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制剂地诺前列酮5.防治子痫抽搐药——MgSO4作用机制肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿毒性反应与抢救毒性反应抑制心脏、呼吸、膝反射消失观察指标膝反射、呼吸、尿量抢救措施葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等五、哺乳期合理用药药物经母乳进入新生儿的量取决于：药物分布到母乳中的数量（一般1~2%）与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关新生儿从母乳中摄入的药量新生儿特点：白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱第8章新生儿及儿童用药一、用药特点1.脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。2.随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。3.病儿之间用药个体差异大。4.在病理状况下，各功能均减弱。二、药动学特点1.吸收(absorption)1)脂溶性药物口服吸收差。2)皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。3)肌注效果差。4)病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗血症。2.分布(distribution)(1)白蛋白合成减少，游离型药物增加。禁用高血浆蛋白结合率的药物内源性配体(如胆红素)竞争结合增强(2)体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。(3)血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。3.代谢(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后达成年人水平，Ⅱ相酶发育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。(2)新生儿肝比重大(4%)，对新生儿药物代谢有利。(3)游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。4.排泄(elimination)(1)肾小球数量少(30%)，药物排泄减慢。(2)酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。三、药效学特点1.中枢神经系统发育较迟，中枢脂肪量大，BBB发育不完善，对中枢药敏感。2.水盐代谢易失水，对泻药、利尿药耐受性差。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。3.内分泌系统扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育4.遗传性疾病多发生于小儿首次用药5.免疫反应新生儿过敏反应少、低幼儿、儿童过敏反应多而重四、影响小儿用药的因素1.母亲用药与新生儿撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶孕期治疗给药：激素：早产儿肺透明膜病苯巴比妥：高胆红素血症地高辛：胎儿心脏病四、影响小儿用药的因素2.新生儿黄疸与用药G-6-PD缺乏：如磺胺类、VitK、呋喃类抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐新生儿黄疸UGT和BBB没有发育成熟胆红素在UGT1A1作用下葡萄糖醛酸化大量游离胆红素是有毒的治疗方案：苯巴