支气管哮喘的发病机制、临床表现、诊断与治疗

支气管哮喘邵逸夫医院洪武军贝多芬1770-1827一代歌后邓丽君0102030405060708090第一季度第二季度第三季度第四季度东部西部北部支气管哮喘一个全球性的严重健康问题全球哮喘患病率差异大：新西兰:11%欧洲:13.5%太平洋岛屿：65%中国:1%-4%*普遍规律：城市高于农村*儿童多于成人*中国估计有哮喘患者约1500万#全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上定义支气管哮喘(bronchialasthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。全球哮喘防治创议(globalinitiativeforasthma，GINA)。GINA目前已成为防治哮喘的重要指南。哮喘的病因及激发因素1.遗传因素多基因遗传2.吸入变应原花粉、尘螨、真菌、皮毛3.呼吸道感染4.有害气体油漆5.职业性因素化工6.饮食因素鱼、虾、蟹、蛋、牛奶7.药物因素阿司匹林8.空气因素二氧化硫9.冷空气10.运动过度11.气候改变12.精神因素忧郁、生气、恐慌13.内分泌因素月经、妊娠二、发病机制(一)免疫学机制(二)气道炎症气道慢性炎症被认为是哮喘的本质(三)气道高反应性(AHR)airwayhyperresponsiveness(四)神经机制（一）免疫与变态反应抗原--激活T细胞，产生白细胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13)激活B淋巴细胞----IgE-----多种细胞产生介质---气道收缩、炎症Immediateasthmaticresponse(二）气道炎症肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞,50多种炎症介质、20多种细胞因子。相互作用构成复杂的网络，使气道反应性增高、气道收缩、粘液分泌增加、血管渗出增多。Lateasthmaticresponse如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF—A)、中性粒细胞趋化因子(NCF—A)、血栓素(TX)、内皮素—1及基质金属蛋白酶(MMP)、转移生长因子ß(TGF-ß）、粘附分子(AMs)嗜中性细胞T淋巴细胞嗜酸性细胞抗原图：新型平喘药研制途径炎症介质拮抗剂炎症介质合成抑制剂神经源性炎症抑制剂IgE合成抑制剂细胞因子抑制剂粘附因子阻断剂钾通道开放剂磷酸二酯酶同功酶抑制剂巨噬细胞肥大细胞....感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张新血管形成血浆渗漏（三）气道高反应性(AHR)是指在吸入少量刺激物或变应原后，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加，这就是气道高反应性。神经机制ß2肾上腺素受体功能低下胆碱能神经功能亢进非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经失调哮喘的本质--气道炎症+平滑肌痉挛平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道BarnesPJ平滑肌痉挛病理支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加。气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构临床表现一、症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽变异型哮喘)。在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。二、体征有广泛的哮鸣音，呼气音延长;非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silentchest)。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。实验室和其他检查(一)痰液检查较多嗜酸性粒细胞。(二)呼吸功能检查l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，2．支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺,如FEV1下降20％，可诊断为激发试验阳性。3．支气管舒张试验沙丁胺醇等，如FEVl较用药前增加15％，且其绝对值增加200ml，可诊断为舒张试验阳性。4．PEF及其变异率测定若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率≥20％，(三)动脉血气分析严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。(四)胸部X线检查在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加,呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔气肿等并发症的存在。(五)特异性变应原的检测1.体外检测可检测患者的特异性IgE2.在体试验①皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗②吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在体试验应尽量防止发生过敏反应。诊断一、诊断标准1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4．除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5．临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PEF变异率≥20％。符合l～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。支气管哮喘的分期及病情严重程度分级1．急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。2．慢性持续期在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）3．缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上哮喘急发期：严重程度分级轻度中度重度危重度（频临呼吸停止）(GINA2002)临床特点轻度中度重度危重气促走路/可平卧讲话/喜坐休息/端坐呼吸讲话方式连续成句常有中断单字精神状态可有烦躁常有烦躁常有烦躁嗜睡或模糊呼吸频率增加增加常30次/分辅助呼吸肌肉和三凹征多无常有常有反常呼吸喘鸣中度，常在呼气末响亮通常响亮消失哮喘急性发作分度的诊断标准(1)临床特点轻度中度重度危重脉率(BPM)100100～120120次变慢奇脉无（10mmHg）可有（10～25mmHg）常有（25mmHg）消失，提示呼吸肌肉疲劳使用β2激动剂后PEF占正常预计值或本人平素最高值%80%60%～80%60%或100LPM或维持作用时间2小时PaO2(空气)通常无需检测60(mmHg)60,可有发绀PaCO245(mmHg)4545,可能有呼衰SaO2%(空气)95%91%-95%90%哮喘急性发作分度的诊断标准(2)ClassificationofAsthmaSeveritybyClinicalFeaturesBeforeTreatmentIntermittentSymptomslessthanonceaweekBriefexacerbationsNocturnalsymptomsnotmorethantwiceamonth•FEV1orPEF≥80%predicted•PEForFEV1variability20%MildPersistentSymptomsmorethanonceaweekbutlessthanonceadayExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethantwiceamonth•FEV1orPEF≥80%predicted•PEForFEV1variability20–30%ModeratePersistentSymptomsdailyExacerbationsmayaffectactivityandsleepNocturnalsymptomsmorethanonceaweekDailyuseofinhaledshort-acting2-agonist•FEV1orPEF60-80%predicted•PEForFEV1variability30%SeverePersistentSymptomsdailyFrequentexacerbationsFrequentnocturnalasthmasymptomsLimitationofphysicalactivities•FEV1orPEF≤60%predicted•PEForFEV1variability30%哮喘慢性持续期的严重度分级第1级：间歇发作出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率小于20%第2级：轻度持续症状大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/FEV1变异率20-30%第3级：中度持续每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值的60-80%，PEF/FEV1变异率30%第4级：重度持续每日有症状；频繁加重；夜间症状频繁；体力活动受限,PEF或FEV1预计值的60%，PEF/FEV1变异率30%鉴别诊断一、心源性哮喘常见于左心衰竭二、喘息型慢性支气管炎实际上为慢性支气管炎合并哮喘三、支气管肺癌四、变态反应性肺浸润见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。并发症:气胸、纵隔气肿、肺不张；慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；哮喘治疗中的问题长期反复发作病情逐渐加重常需要急诊或住院肺功能逐渐下降药物的不良反应哮喘控制的定义最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率20%(接近)正常PEF最少的(或无)药物副作用GlobalInitiativeforAsthma2002治疗一、脱离变应原二、药物治疗治疗哮喘药物主要分为两类：(一)缓解哮喘发作此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。1．2肾上腺素受体激动剂(简称：2受体激动剂)2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体腺苷酸环化酶释放催化ATP转变成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌增强粘液的清除功能抑制炎症支气管舒张2.2激动剂的作用机理常用的短效2受体激动剂有沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用时间约为4-6小时。长效2受体激动剂有福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeferol)及丙卡特罗(procaterol)，作用时间为10～12小时。用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。首选吸入法，不良反应：心悸、骨骼肌震颤等2．抗胆碱药吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，ipratropinebromide）为胆碱能（M受体)拮抗剂，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气